Провоспалительные цитокины VEGFA, IL-6, IL-8 как маркеры гепатотоксичности после COVID-19

Механизм гепатоцелюллярного повреждения печени после COVID-19 – многофакторный процесс. В литературе наиболее обсуждаемыми причинами являются прямые цитолитические повреждения печени вследствие воспалительной реакции после COVID-19, лекарственно индуцированной гепатотоксичности и прямого цитотоксического действия вируса. Существуют наблюдения, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает реактивацию вируса гепатита В, однако взаимодействие между вирусом гепатита С и SARS-CoV-2 описано мало. Течение коронавирусной инфекции связано с выраженной экcпрессией провоспалительных цитокинов – участников мультисистемного воспалительного ответа – IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, MCP-1, TNFα, что вносит существенный вклад в наблюдаемые ранние и поздние нарушения функции печени. Цель исследования – оценить роль провоспалительных цитокинов (VEGFA, IL-8, IL-6, MCP-1, TNFα, IL-18) как дополнительных маркеров гепатотоксичности после COVID-19. Исследование выполнено в период с марта по август 2022 года на базе поликлиики № 2 ЦК МСЧ г. Ульяновска. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа – с повышением аминотрансфераз на фоне лечения от COVID-19 и/или в последующие 3-6 месяцев после перенесенного заболевания без вирусного поражения печени (n = 42), 2-я группа – пациенты с ко-инфекцией (хроническим вирусным гепатитом С (HCV) и COVID-19 (n = 26). Методом иммуноферментного анализа оценивались уровни цитокинов – VEGF-A, IL-6, IL-8, MCP-1, IL-18, TNFα в сыворотке крови. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v.3.1.4. Выявлено сопоставимое повышение уровня трансаминаз и С-реактивного белка в обоих группах, значимо отличающееся от референсных значений. Установлены прямые корреляционные связи умеренной силы (линейная корреляция по Спирмену) между следующими цитокинами: TNFα-MCP-1 (R = 0,559; p = 0,001), TNFα-VEGFA (R = 0,400; p = 0,002), TNFα-IL-6 (R = 0,503; p = 0,001). Нами установлено значимое повышение уровня VEGFA в сыворотке крови пациентов 1-й группы (гепатотоксичность после COVID-19) (Me (Q_0,25-Q_0,75): 522 (250-1002), p = 0,001) и у пациентов 2-й группы (HCV + COVID-19) (Me 1196, Q_0,25-Q_0,75: (73-432). Аналогичная тенденция наблюдается с сывороточными уровнями IL-6 и IL-8 в 1-й группе пациентов, выражено превышающими значения цитокинов у здоровых доноров и достоверно выше, чем у пациентов 2-й группы. Выявленные корреляционные связи между воспалительными цитокинами доказывают однонаправленность изменений в функционирований регуляторной сети, контролирующей иммунные вирус-индуцированные реакции.

1. Alqahtani S.A., Schattenberg J.M. Liver injury in COVID-19: The current evidence. United European Gastroenterol J., 2020, Vol. 8, no. 5, pp. 509-519.

2. Bzeizi K., Abdulla M., Mohammed N., Alqamish J., Jamshidi N., Broering D. Effect of COVID-19 on liver abnormalities: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep., 2021, Vol. 11, no. 1, 10599. doi: 10.1038/s41598-021-89513-9.

3. Cabibbo G., Rizzo G.E.M., Stornello C., Craxì A. SARS-CoV-2 infection in patients with a normal or abnormal liver. J. Viral Hepat., 2021, Vol. 28, no. 1, pp. 4-11.

4. Cao Y. The impact of the hypoxia-VEGF-vascular permeability on COVID-19-infected patients. Exploration (Beijing), 2021, Vol. 1, no. 2, 20210051. doi: 10.1002/EXP.20210051.

5. Devaux C.A., Lagier J.C. Unraveling the underlying molecular mechanism of ‘Silent Hypoxia’ in COVID-19 patients suggests a central role for angiotensin II modulation of the AT1R-hypoxia-inducible factor signaling pathway. J. Clin. Med., 2023, Vol. 12, no. 6, 2445. doi: 10.3390/jcm12062445.

6. Dufour J.F., Marjot T., Becchetti C., Tilg H. COVID-19 and liver disease. Gut, 2022, Vol. 71, no. 11, pp. 2350-2362.

7. Kruse R.L. Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China. F1000Res., 2020, Vol. 9, 72. doi: 10.12688/f1000research.22211.2.

8. Lu X.H., Yang J.L., Deng K. COVID-19 Patients With Hepatitis B Virus Infection. Am. J. Gastroenterol., 2021, Vol. 116, no. 6, pp. 1357-1358.

9. Ozkurt Z, Çınar Tanrıverdi E. COVID-19: Gastrointestinal manifestations, liver injury and recommendations. World J. Clin. Cases, 2022, Vol. 10, no. 4, pp. 1140-1163.

10. Sodeifian F., Seyedalhosseini Z.S., Kian N., Eftekhari M., Najari S., Mirsaeidi M., Farsi Y., Nasiri M.J. Drug-Induced Liver Injury in COVID-19 Patients: A Systematic Review. Front. Med. (Lausanne), 2021, Vol. 8, 731436. doi: 10.3389/fmed.2021.731436.

11. Wong G.L., Wong V.W., Thompson A., Jia J., Hou J., Lesmana C.R.A., Susilo A., Tanaka Y., Chan W.K., Gane E., Ong-Go A.K., Lim S.G., Ahn S.H., Yu M.L., Piratvisuth T., Chan H.L.; Asia-Pacific Working Group for Liver Derangement during the COVID-19 Pandemic. Management of patients with liver derangement during the COVID-19 pandemic: an Asia-Pacific position statement. Lancet Gastroenterol. Hepatol., 2020, Vol. 5, no. 8, pp. 776-787.