Т-регуляторные лимфоциты и ядерная транслокация FoxP3 в различных депо жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца

Регуляторные Т-лимфоциты (Treg) присутствуют в жировой ткани. Их относительное содержание, а также уровень ядерной транслокации FoxP3 в эпикардиальной и тимус-замещающей жировой ткани остаются неизученными. В то же время свойства резидентных Treg в жировой ткани могут иметь большое значение у пациентов с ишемической болезнью сердца как потенциальный патофизиологический фактор развития атеросклероза. Целью исследования являлось сравнение содержания FoxP3⁺Treg-лимфоцитов и ядерной транслокации FoxP3 в эпикардиальной, тимусной, подкожной жировой ткани и периферической крови у пациентов с ишемической болезнью сердца. Пилотное исследование включало 11 пациентов с ишемической болезнью сердца, у которых в плановом порядке было проведено аортокоронарное шунтирование после предшествующей селективной коронарографии. Частоту CD4⁺CD25^hiFoxP3⁺ и CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ лимфоцитов и уровень ядерной транслокации FoxP3 оценивали методом проточной цитометрии с визуализацией в периферической крови и стромально-сосудистой фракции эпикардиальной, подкожной и тимусной жировой ткани. Доля CD4⁺CD25^hiFoxP3⁺ и CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ лимфоцитов была выше в эпикардиальной жировой ткани по сравнению с кровью (в 3 и 5 раз, р = 0,020); доля CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ клеток в подкожной жировой ткани была в 4 раза выше, чем в крови (р = 0,028). Уровень ядерной транслокации FoxP3 был максимальным в крови и снижался в эпикардиальной, подкожной и тимусной жировой ткани (р = 0,020 как для CD4⁺CD25^hiFoxP3⁺, так и для CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ лимфоцитов). Доля CD4⁺CD25loFoxP3⁺ клеток была прямо связана с возрастом в тимусной (r_s = 0,818; p = 0,002) и обратно пропорционально – в эпикардиальной жировой ткани (r_s = -0,618; p = 0,043). Доли CD4⁺CD25^hiFoxP3⁺ и CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ клеток с ядерной транслокацией FoxP3 в подкожной жировой ткани отрицательно коррелировали с возрастом (r_s = -0,827; p = 0,002 и r_s = -0,648; p = 0,031 соответственно). Доля CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ клеток с ядерной транслокацией FoxP3 в тимусной жировой ткани отрицательно коррелировала с соотношением окружности талии и бедер (r_s = -0,700; p = 0,016). Тяжесть атеросклероза была связана только с долей CD4⁺CD25^loFoxP3⁺ клеток в подкожной жировой ткани (r_s = -0,655; p = 0,029). Таким образом, эпикардиальная и подкожная жировая ткань обогащены Treg, но факторы, влияющие на накопление Treg и ядерную транслокацию FoxP3 в этих жировых депо, могут различаться. Полученные результаты в дальнейшем могут быть использованы для персонификации иммуномодулирующей терапии у больных атеросклерозом.

1. Bando S., Fukuda D., Soeki T., Nishimoto S., Uematsu E., Matsuura T., Ise T., Tobiume T., Yamaguchi K., Yagi S., Iwase T., Yamada H., Wakatsuki T., Shimabukuro M., Sata M. Expression of NLRP3 in subcutaneous adipose tissue is associated with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis, 2015, Vol. 242, no. 2, pp. 407-414.

2. Cipolletta D., Cohen P., Spiegelman B.M., Benoist C., Mathis D. Appearance and disappearance of the mRNA signature characteristic of Treg cells in visceral adipose tissue: age, diet, and PPARγ effects. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2015, Vol. 112, no. 2, pp. 482-487.

3. Dai X., Zhang D., Wang C., Wu Z., Liang C. The pivotal role of thymus in atherosclerosis mediated by immune and inflammatory response. Int. J. Med. Sci., 2018, Vol. 15, no. 13, pp. 1555-1563.

4. Ferreira R.C., Simons H.Z., Thompson W.S., Rainbow D.B., Yang X., Cutler A.J., Oliveira J., Castro Dopico X., Smyth D.J., Savinykh N., Mashar M., Vyse T.J., Dunger D.B., Baxendale H., Chandra A., Wallace C., Todd J.A., Wicker L.S., Pekalski M.L. Cells with Treg-specific FOXP3 demethylation but low CD25 are prevalent in autoimmunity. J. Autoimmun., 2017, Vol. 84, pp. 75-86.

5. Gadekar T., Dudeja P., Basu I., Vashisht S., Mukherji S. Correlation of visceral body fat with waist-hip ratio, waist circumference and body mass index in healthy adults: A cross sectional study. Med. J. Armed Forces India, 2020, Vol. 76, no. 1, pp. 41-46.

6. Gao Z., Xu X., Li Y., Sun K., Yang M., Zhang Q., Wang S., Lin Y., Lou L., Wu A., Liu W., Nie B. Mechanistic Insight into PPARγ and Tregs in Atherosclerotic Immune Inflammation. Front. Pharmacol., 2021, Vol. 12, 750078. doi: 10.3389/fphar.2021.750078.

7. Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am. J. Cardiol., 1983, Vol. 51, 606. doi: 10.1016/s0002-9149(83)80105-2.

8. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue in contemporary cardiology. Nat. Rev. Cardiol., 2022, Vol. 19, pp. 593-606.

9. Kozlov V.A. Determining role of thymus in immune pathogenesis of autoimmune, oncological and infectious diseases. Medical Immunology (Russia), 2023, Vol. 25, no. 1, pp. 39-58. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-DRO-2591.

10. Ni X., Kou W., Gu J., Wei P., Wu X., Peng H., Tao J., Yan W., Yang X., Lebid A., Park B.V., Chen Z., Tian Y., Fu J., Newman S., Wang X., Shen H., Li B., Blazar B.R., Wang X., Barbi J., Pan F., Lu L. TRAF6 directs FOXP3 localization and facilitates regulatory T-cell function through K63-linked ubiquitination. EMBO J., 2019, Vol. 38, no. 9, e99766. doi: 10.15252/embj.201899766.

11. Sima P., Vannucci L., Vetvicka V. Atherosclerosis as autoimmune disease. Ann. Transl. Med., 2018, Vol. 6, no. 7, 116. doi: 10.21037/atm.2018.02.02.

12. Wang Q., Wu H. T cells in adipose tissue: critical players in immunometabolism. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2509. doi: 10.3389/fimmu.2018.02509.

13. Yang H., Youm Y.H., Dixit V.D. Inhibition of thymic adipogenesis by caloric restriction is coupled with reduction in age-related thymic involution. J. Immunol., 2009, Vol. 183, no. 5, pp. 3040-3052.

14. Yu Y., Bai H., Wu F., Chen J., Li B., Li Y. Tissue adaptation of regulatory T cells in adipose tissue. Eur. J. Immunol., 2022, Vol. 52, no. 12, pp. 1898-1908.

15. Zeng Q., Sun X., Xiao L., Xie Z., Bettini M., Deng T. A unique population: adipose-resident regulatory T cells. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 2075. doi: 10.3389/fimmu.2018.02075.