Иммунотропные эффекты витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев при экспериментальном язвенном колите

Рост заболеваемости язвенным колитом (ЯК), патогенез которого связан с дизрегуляцией иммунного ответа, ограниченная эффективность применения средств базисной терапии ЯК являются предпосылкой для поиска новых терапевтических подходов, прежде всего, с возможностью локального воздействия на участок повреждения в толстой кишке. Витамин D3 обладает антиоксидантными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и другими свойствами, продемонстрировал эффективность при некоторых аутоиммунных заболеваниях, что является предпосылкой для изучения его влияния на иммунный статус при ЯК. Цель: изучить влияние витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев на клиническую картину и показатели иммунного статуса при экспериментальном ЯК. ЯК у крыс моделировали 3%-ным раствором оксазолона. Суппозитории витамина D3 (1500 ME) массой 300 мг вводили per rectum каждые 12 часов в течение 6 суток. На 2-е, 4-е и 6-е сутки ЯК оценивали клиническую картину, определяли в крови количество популяций лейкоцитов, количество CD3+, CD45RA+, поглотительную и НСТ-редуцирующую способности нейтрофилов крови, в сыворотке исследовали концентрацию IgM, IgG, IL-6 и IL-8 методом.

При ЯК повышается DAI, в крови увеличивается количество нейтрофилов, их поглотительная и НСТ-редуцирующая активность, увеличивается общее количество лимфоцитов, включая CD3⁺, CD45RA⁺, повышается концентрация в сыворотке IgM, IgG, IL-6, IL-8. Локальное применение витамина D3 при ЯК снижает DAI, снижает в крови количество нейтрофилов, снижает и частично восстанавливает поглотительную и НСТ-редуцирующую способности нейтрофилов, снижает общее количество лимфоцитов в крови, частично восстанавливает количество CD3⁺ и CD45RA⁺, снижает и частично восстанавливает концентрацию в сыворотке IgM, IgG, IL-6, IL-8. Установлена ассоциация клинических признаков с показателями иммунного статуса при ЯК в условиях применения витамина D3.

Протекторный эффект витамина D3 при ЯК может быть опосредован его антиоксидантным действием, изменением продукции иммунорегуляторных цитокинов, модуляцией Th1-, Th2-, Th17-зависимых реакций и активности Treg и является предпосылкой для проведения дальнейших исследований по уточнению механизма иммунотропного действия витамина D3 при ЯК с возможностью применения в клинической практике.

1. Директива 2010/63/EU европейского парламента и совета европейского союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург, 2012 г.

2. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита // Колопроктология, 2017. Т. 1, № 59. С. 6-30.

3. Климов Л.Я., Захарова И.Н., Абрамская Л.М., Стоян М.В., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Касарьянова А.Н., Дмитриева Ю.А., Бережная И.В., Сугян Н.Г., Дурдыева Р.А., Кочнева Л.Д. Витамин D и хронические заболевания кишечника: роль в патогенезе и место в терапии // Практическая медицина, 2017. Т. 5, № 106. C. 59-64.

4. Мальцев С.В., Рылова Н.В. Витамин D и иммунитет // Практическая медицина, 2015. Т. 1, № 86. С. 114-120.

5. Осиков М.В., Симонян Е.В., Бойко М.С., Огнева О.И., Ильиных М.А., Воргова Л.В., Богомолова А.М. Влияние витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев на показатели окислительной модификации белков в толстом кишечнике при экспериментальном язвенном колите // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2020. Т. 170, № 11. С. 563-568.

6. Осиков М.В., Симонян Е.А., Бойко М.С. Влияние витамина D3 в составе ректальных суппозиториев оригинального состава на показатели свободнорадикального окисления в слизистой оболочке толстой кишки в динамике экспериментального язвенного колита // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2020. Т. 17, № 1. С. 42-52.

7. Патент РФ № 2019115328, 2019.05.20. Симонян Е.В., Осиков М.В., Бойко М.С., Бакеева А.Е. Средство с витамином D3 для лечения язвенного колита в форме ректальных суппозиториев. Патент РФ № 2709209. 2019. Бюл. № 35.

8. Фрейдлин И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие. Л., 1986. 37 с.

9. Ahluwalia B., Moraes L., Magnusson M.K., Öhman L. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease and mechanisms of biological therapies. Scand. J. Gastroenterol., 2018, Vol. 53, no. 4, pp. 379-389.

10. Al-Dhubaibi M.S. Association between Vitamin D deficiency and psoriasis: An exploratory study. Int. J. Health Sci. (Qassim), 2018, Vol. 12, no. 1, pp. 33-39.

11. Bakke D., Sun J. Ancient Nuclear Receptor VDR With New Functions: Microbiome and Inflammation. Inflamm. Bowel Dis., 2018, Vol. 24, no. 6, pp. 1149-1154.

12. Charoenngam N., Holick M.F. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients, 2020, Vol. 12, no. 7, 2097. https://doi.org/10.3390/nu12072097.

13. Eichele D.D., Kharbanda K.K. Dextran sodium sulfate colitis murine model: An indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel diseases pathogenesis. World J. Gastroenterol., 2017, Vol. 23, no. 33, pp. 6016-6029.

14. Fakhoury H.MA., Kvietys P.R., AlKattan W., Anouti F.A., Elahi M.A., Karras S.N., Grant W.B. Vitamin D and intestinal homeostasis: barrier, microbiota, and immune modulation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2020, Vol. 200, 105663. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105663.

15. Harrison S.R., Li D., Jeffery L.E., Raza K., Hewison M. Vitamin D, autoimmune disease and rheumatoid arthritis. Calcif Tissue Int., 2020, Vol. 106, no. 1, pp. 58-75.

16. Heller F., Fuss I.J., Nieuwenhuis E.E., Blumberg R.S., Strober W. Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis is mediated by IL-13-Producing NK-T Cells. Immunity, 2002, Vol. 17, no. 5, pp. 629-638.

17. Hoving J.C., Keeton R., Höft M.A., Ozturk M., Otieno-Odhiambo P., Brombacher F. IL-4 receptor-alpha signalling of intestinal epithelial cells, smooth muscle cells, and macrophages plays a redundant role in oxazolone colitis. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 4361043. https://doi.org/10.1155/2020/4361043.

18. Kim J.J., Shajib M.S., Manocha M.M., Khan W.I. Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD. J. Vis. Exp., 2012, Vol. 60, 3678. https://doi.org/10.3791/3678.

19. Larabi A., Barnich N., Nguyen H.T.T. New insights into the interplay between autophagy, gut microbiota and inflammatory responses in IBD. Autophagy, 2020, Vol. 16, no. 1, pp. 38-51.

20. Lynch W.D., Hsu R. Ulcerative Colitis. 2020. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.

21. Martinez-Fierro M.L., Garza-Veloz I., Rocha-Pizaña M.R., Cardenas-Vargas E., Cid-Baez M.A., TrejoVazquez F., Flores-Morales V., Villela-Ramirez G.A., Delgado-Enciso I., Rodriguez-Sanchez I.P., Ortiz-Castro Y. Serum cytokine, chemokine, and growth factor profiles and their modulation in inflammatory bowel disease. Medicine, 2019, Vol. 98, no. 38, 17208. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000017208.

22. Mathur J., Naing S., Mills P., Limsui D. A randomized clinical trial of vitamin D3 (cholecalciferol) in ulcerative colitis patients with hypovitaminosis D3. PeerJ, 2017, Vol. 5, e3654. https://doi.org/10.7717/peerj.3654.

23. Murdaca G., Tonacci A., Negrini S., Greco M., Borro M., Puppo F., Gangemi S. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: an update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun. Rev., Vol. 18, no. 9, 102350. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102350.

24. Naderpoor N., Mousa A., Arango LF.G., Barrett H.L., Dekker N.M., de Courten B. Effect of Vitamin D supplementation on faecal microbiota: a randomised clinical trial. Nutrients, 2019, Vol. 11, no. 12, 2888. https://doi.org/10.3390/nu11122888.

25. Ng S.C., Shi H.Y., Hamidi N., Underwood F.U., Tang W., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J.C.Y., Chan F.K.L., Sung J.J.Y., Kaplan G.G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet, 2018, Vol. 390, no. 10114, pp. 2769-2778.

26. Parizadeh S.M., Jafarzadeh-Esfehani R., Hassanian S.M., Mottaghi-Moghaddam A., Ghazaghi A., Ghandehari M., Alizade-Noghani M., Khazaei M., Ghayour-Mobarhan M., Ferns G.A., Parizadeh S.M.R., Avan A. Vitamin D in inflammatory bowel disease: From biology to clinical implications. Complement Ther. Med., 2019, Vol. 47, 102189. https://doi.org/10.1016/j.ctim.-2019.08.023.

27. Silva F.A., Rodrigues B.L., Ayrizono M.L., Leal R.F. The immunological basis of inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Res. Pract., 2016, Vol. 2016, 2097274. https://doi.org/10.1155/2016/2097274.

28. Šimoliūnas E., Rinkūnaitė I., Bukelskienė Ž., Bukelskienė V. Bioavailability of Different Vitamin D Oral Supplements in Laboratory Animal Model. Medicina (Kaunas), 2019, Vol. 55, no. 6, 265. https://doi.org/10.3390/medicina55060265.

29. Teixeira T.M, Costa D.C, Resende S.C., Soulage C.O., Bezerra F.F., Daleprane J.B. Activation of Nrf2- antioxidant signaling by 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents leptin-induced oxidative stress and inflammation in human endothelial cells. J. Nutr., 2017, Vol. 147, no. 4, pp. 506-513.

30. Tian T., Wang Z., Zhang J. Pathomechanisms of oxidative stress in inflammatory bowel disease and potential antioxidant therapies. Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, Vol. 2017, 4534194. https://doi.org/10.1155/2017/4535194.

31. Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., Peyrin-Biroulet L., Colombel J-F. Ulcerative colitis. Lancet, 2017, Vol. 389, no. 10080, pp. 1756-1770.

32. Yamamoto E., Jørgensen T.N. Immunological effects of vitamin D and their relations to autoimmunity. J. Autoimmun., 2019, Vol. 100, pp. 7-16.

33. Yang Y., Owyang C., Wu G.D. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease. Gastroenterology, 2016, Vol. 151, no. 6, pp. 1-5.

34. Yokoyama Y., Kamikozuru K., Nakamura S. Granulomonocytapheresis as a cell-based therapy in an ulcerative colitis patient complicated by aminosalicylate-induced severe lymphocytopenia and pneumonia. Cytotherapy, 2016, Vol. 18, no. 9, pp. 1234-1236.

35. Xiuhong L., Yajun D.U., Guoxing L., Guomei D., Xin T., Juan X. Kirenol relieves dextran sulfate sodiuminduced ulcerative colitis in mice by inhibiting inflammatory cytokines and inducing CD4+ T lymphocyte apoptosis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2019, Vol. 30, no. 39 (12), pp. 1387-1392.