mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IEO-2176mimmun-2176Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИммунотропные эффекты витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев при экспериментальном язвенном колитеImmunotropic effects of vitamin D3 in original rectal suppositories in experimental ulcerative colitishttps://orcid.org/0000-0001-6487-9083ОсиковМ. В.OsikovM. V.

Михаил Владимировчи Осиков – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии.

Челябинск

Mikhail Vladimirovich Osikov, PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Pathophysiology.

Chelyabinsk 

prof.osikov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4046-2424БойкоМ. С.BoykoM. S.

Маргарита Сергеевна Бойко – ассистент кафедры патологической физиологии.

454092, Челябинск, ул. Воровского, 64. Тел.: 8 (982) 288-07-18

Margarita Sergeevna Boyko, Assistant Professor, Department of Pathophysiology.

454092, Chelyabinsk, Vorovsky str., 64. Phone: 7 (982) 288-07-18

ri-tochka9@list.ruСимонянЕ. В.SimonyanE. V.

Елена Владимировна Симонян – кандидат фарм. наук, доцент, заведующая кафедрой химии и фармации фармацевтического факультета.

Челябинск

Elena Vladimirovna Simonyan, PhD (Pharmacy), Associate Professor, Head, Department of Pharmacy and Chemistry, Faculty of Pharmacy.

Chelyabinsk

ri-tochka9@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2157-3348УшаковаВ. А.UshakovaV. A.

Вера Алексеевна Ушакова – кандидат фарм. наук, доцент кафедры фармации и химии фармацевтического факультета.

Челябинск

Vera Alekseevna Ushakova, PhD (Pharmacy), Associate Professor, Department of Pharmacy and Chemistry, Faculty of Pharmacy.

Chelyabinsk

ri-tochka9@list.ruФГБОУ ВО Южно-Уральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения РФРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian Federation202122062021233497508Copyright © Осиков М.В., Бойко М.С., Симонян Е.В., Ушакова В.А., 20212021Осиков М.В., Бойко М.С., Симонян Е.В., Ушакова В.А.Osikov M.V., Boyko M.S., Simonyan E.V., Ushakova V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2176

Рост заболеваемости язвенным колитом (ЯК), патогенез которого связан с дизрегуляцией иммунного ответа, ограниченная эффективность применения средств базисной терапии ЯК являются предпосылкой для поиска новых терапевтических подходов, прежде всего, с возможностью локального воздействия на участок повреждения в толстой кишке. Витамин D3 обладает антиоксидантными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и другими свойствами, продемонстрировал эффективность при некоторых аутоиммунных заболеваниях, что является предпосылкой для изучения его влияния на иммунный статус при ЯК. Цель: изучить влияние витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев на клиническую картину и показатели иммунного статуса при экспериментальном ЯК. ЯК у крыс моделировали 3%-ным раствором оксазолона. Суппозитории витамина D3 (1500 ME) массой 300 мг вводили per rectum каждые 12 часов в течение 6 суток. На 2-е, 4-е и 6-е сутки ЯК оценивали клиническую картину, определяли в крови количество популяций лейкоцитов, количество CD3+, CD45RA+, поглотительную и НСТ-редуцирующую способности нейтрофилов крови, в сыворотке исследовали концентрацию IgM, IgG, IL-6 и IL-8 методом.

При ЯК повышается DAI, в крови увеличивается количество нейтрофилов, их поглотительная и НСТ-редуцирующая активность, увеличивается общее количество лимфоцитов, включая CD3+, CD45RA+, повышается концентрация в сыворотке IgM, IgG, IL-6, IL-8. Локальное применение витамина D3 при ЯК снижает DAI, снижает в крови количество нейтрофилов, снижает и частично восстанавливает поглотительную и НСТ-редуцирующую способности нейтрофилов, снижает общее количество лимфоцитов в крови, частично восстанавливает количество CD3+ и CD45RA+, снижает и частично восстанавливает концентрацию в сыворотке IgM, IgG, IL-6, IL-8. Установлена ассоциация клинических признаков с показателями иммунного статуса при ЯК в условиях применения витамина D3.

Протекторный эффект витамина D3 при ЯК может быть опосредован его антиоксидантным действием, изменением продукции иммунорегуляторных цитокинов, модуляцией Th1-, Th2-, Th17-зависимых реакций и активности Treg и является предпосылкой для проведения дальнейших исследований по уточнению механизма иммунотропного действия витамина D3 при ЯК с возможностью применения в клинической практике.

Increased incidence of ulcerative colitis (UC) is a prerequisite for searching new therapeutic approaches, primarily with an opportunity of site-directed impact on the colon lesion. UC pathogenesis is associated with dysregulated immune response, and limited effectiveness of basic therapy for the disorder. Vitamin D3 exhibits antioxidant, anti-inflammatory, immunomodulatory and other properties, it has been shown to be effective in some autoimmune diseases, thus prompting us to study its effect on immune status in UC. We aimed for studying the effect of vitamin D3, as a component of original rectal suppositories, upon clinical course and indexes of immune status in experimental UC. UC in rats was modeled with 3% oxazolone solution. The vitamin D3-containing suppositories (1500 IU) weighing 300 mg were administered per rectum every 12 hours for 6 days. On days 2, 4 and 6 of UC, the clinical features were assessed as well as blood leukocyte counts, numbers of CD3+, CD45RA+; absorbing and NBT-reducing abilities of blood neutrophils were determined; IgM, IgG, IL-6 and IL-8 concentrations in serum were also studied.

The DAI index increased in non-treated UC, along with raised neutrophil numbers in blood, their absorption and NBT-reducing activity was also increased, the total number of lymphocytes, including CD3+, CD45RA+ became higher, serum concentrations of IgM, IgG, IL-6, IL-8 increased. Local use of vitamin D3 in UC reduces DAI parameters, causes decrease in blood neutrophil counts, reducing and partially restoring absorptive and NBT-reducing abilities of neutrophils, decline of total lymphocyte counts in blood, partially restoring the CD3+ and CD45RA+ numbers, causing decline and partial restoration of serum IgM, IgG, IL-6, IL-8 concentrations. An association between clinical signs and indexes of immune status in UC was established under the conditions of vitamin D3 use. Conclusions: The protective effect of vitamin D3 in UC can be mediated by its antioxidant effect, changes in production of immunoregulatory cytokines, modulation of Th1-, Th2-, Th17-dependent reactions and Treg activity, being a pre-requisite for further studies to clarify the mechanism of vitamin D3 immunotropic action in UC,with an opportunity of using it in clinical practice.

язвенный колитвитамин D3суппозиториииммунный статусIL-8IL-6IgGIgMulcerative colitisvitamin D3suppositoriesimmune statusIL-8IL-6IgGIgMReferencesДиректива 2010/63/EU европейского парламента и совета европейского союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург, 2012 г.Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the Council of the European Union of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. St. Petersburg, 2012.Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. и др. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита // Колопроктология, 2017. Т. 1, № 59. С. 6-30.Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Khalif I.L., et al. Clinical guidelines of the Russian gastroenterological association and the association of coloproctologists of Russia for the diagnosis and treatment of ulcerative colitis. Koloproktologiya = Coloproctology, 2017, Vol. 1, no. 59, pp. 6-30. (In Russ.)Климов Л.Я., Захарова И.Н., Абрамская Л.М., Стоян М.В., Курьянинова В.А., Долбня С.В., Касарьянова А.Н., Дмитриева Ю.А., Бережная И.В., Сугян Н.Г., Дурдыева Р.А., Кочнева Л.Д. Витамин D и хронические заболевания кишечника: роль в патогенезе и место в терапии // Практическая медицина, 2017. Т. 5, № 106. C. 59-64.Klimov L.Ya., Zakharova I.N., Abramskaya L.M., Stoyan M.V., Kuryaninova V.A., Dolbnya S.V., Kasaryanova A.N., Dmitrieva Yu.A., Berezhnaya I.V., Sugyan N.G., Durdyeva R.A., Kochneva L.D. Vitamin D and Chronic Bowel Disease: Role in Pathogenesis and Place in Therapy. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2017, Vol. 5, no. 106, pp. 59-64. (In Russ.)Мальцев С.В., Рылова Н.В. Витамин D и иммунитет // Практическая медицина, 2015. Т. 1, № 86. С. 114-120.Maltseva C.V., Rylova N.V. Vitamin D and immunity. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2015, Vol. 1, no. 86, pp. 114-120. (In Russ.)Осиков М.В., Симонян Е.В., Бойко М.С., Огнева О.И., Ильиных М.А., Воргова Л.В., Богомолова А.М. Влияние витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев на показатели окислительной модификации белков в толстом кишечнике при экспериментальном язвенном колите // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2020. Т. 170, № 11. С. 563-568.Osikov M.V., Simonyan E.V., Boyko M.S., Ogneva O.I., Ilyinykh M.A., Vorgova L.V., Bogomolova A.M. The effect of vitamin D3 in the composition of original rectal suppositories on the indicators of oxidative modification of proteins in the large intestine in experimental ulcerative colitis. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2020, Vol. 170, no. 11, pp. 563-568. (In Russ.)Осиков М.В., Симонян Е.А., Бойко М.С. Влияние витамина D3 в составе ректальных суппозиториев оригинального состава на показатели свободнорадикального окисления в слизистой оболочке толстой кишки в динамике экспериментального язвенного колита // Вестник Уральской медицинской академической науки, 2020. Т. 17, № 1. С. 42-52.Osikov M.V., Simonyan E.A., Boyko M.S. The effect of vitamin D3 in the composition of rectal suppositories of the original composition on the indices of free radical oxidation in the colon mucosa in the dynamics of experimental ulcerative colitis. Vestnik Uralskoy meditsinskoy akademicheskoy nauki = Bulletin of the Ural Medical Academic Science, 2020, Vol. 17, no. 1, pp. 42-52. (In Russ.)Патент РФ № 2019115328, 2019.05.20. Симонян Е.В., Осиков М.В., Бойко М.С., Бакеева А.Е. Средство с витамином D3 для лечения язвенного колита в форме ректальных суппозиториев. Патент РФ № 2709209. 2019. Бюл. № 35.RF patent No. 2019115328, 2019.05.20. Simonyan E.V., Osikov M.V., Boyko M.S., Bakeeva A.E. Means with vitamin D3 for the treatment of ulcerative colitis in the form of rectal suppositories. RF Patent No. 2709209. 2019. Bul. No. 35.Фрейдлин И.С. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: учебное пособие. Л., 1986. 37 с.Freydlin I.S. Methods of studying phagocytic cells in assessing the immune status of a person: tutorial. Leningrad, 1986. 37 р.Ahluwalia B., Moraes L., Magnusson M.K., Öhman L. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease and mechanisms of biological therapies. Scand. J. Gastroenterol., 2018, Vol. 53, no. 4, pp. 379-389.Ahluwalia B., Moraes L., Magnusson M.K., Öhman L. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease and mechanisms of biological therapies. Scand. J. Gastroenterol., 2018, Vol. 53, no. 4, pp. 379-389.Al-Dhubaibi M.S. Association between Vitamin D deficiency and psoriasis: An exploratory study. Int. J. Health Sci. (Qassim), 2018, Vol. 12, no. 1, pp. 33-39.Al-Dhubaibi M.S. Association between Vitamin D deficiency and psoriasis: An exploratory study. Int. J. Health Sci. (Qassim), 2018, Vol. 12, no. 1, pp. 33-39.Bakke D., Sun J. Ancient Nuclear Receptor VDR With New Functions: Microbiome and Inflammation. Inflamm. Bowel Dis., 2018, Vol. 24, no. 6, pp. 1149-1154.Bakke D., Sun J. Ancient Nuclear Receptor VDR With New Functions: Microbiome and Inflammation. Inflamm. Bowel Dis., 2018, Vol. 24, no. 6, pp. 1149-1154.Charoenngam N., Holick M.F. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients, 2020, Vol. 12, no. 7, 2097. doi:10.3390/nu12072097.Charoenngam N., Holick M.F. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. Nutrients, 2020, Vol. 12, no. 7, 2097. doi:10.3390/nu12072097.Eichele D.D., Kharbanda K.K. Dextran sodium sulfate colitis murine model: An indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel diseases pathogenesis. World J. Gastroenterol., 2017, Vol. 23, no. 33, pp. 6016-6029.Eichele D.D., Kharbanda K.K. Dextran sodium sulfate colitis murine model: An indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel diseases pathogenesis. World J. Gastroenterol., 2017, Vol. 23, no. 33, pp. 6016-6029.Fakhoury H.MA., Kvietys P.R., AlKattan W., Anouti F.A., Elahi M.A., Karras S.N., Grant W.B. Vitamin D and intestinal homeostasis: barrier, microbiota, and immune modulation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2020, Vol. 200, 105663. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105663.Fakhoury H.MA., Kvietys P.R., AlKattan W., Anouti F.A., Elahi M.A., Karras S.N., Grant W.B. Vitamin D and intestinal homeostasis: barrier, microbiota, and immune modulation. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2020, Vol. 200, 105663. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105663.Harrison S.R., Li D., Jeffery L.E., Raza K., Hewison M. Vitamin D, autoimmune disease and rheumatoid arthritis. Calcif Tissue Int., 2020, Vol. 106, no. 1, pp. 58-75.Harrison S.R., Li D., Jeffery L.E., Raza K., Hewison M. Vitamin D, autoimmune disease and rheumatoid arthritis. Calcif Tissue Int., 2020, Vol. 106, no. 1, pp. 58-75.Heller F., Fuss I.J., Nieuwenhuis E.E., Blumberg R.S., Strober W. Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis is mediated by IL-13-Producing NK-T Cells. Immunity, 2002, Vol. 17, no. 5, pp. 629-638.Heller F., Fuss I.J., Nieuwenhuis E.E., Blumberg R.S., Strober W. Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis is mediated by IL-13-Producing NK-T Cells. Immunity, 2002, Vol. 17, no. 5, pp. 629-638.Hoving J.C., Keeton R., Höft M.A., Ozturk M., Otieno-Odhiambo P., Brombacher F. IL-4 receptor-alpha signalling of intestinal epithelial cells, smooth muscle cells, and macrophages plays a redundant role in oxazolone colitis. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 4361043. doi: 10.1155/2020/4361043.Hoving J.C., Keeton R., Höft M.A., Ozturk M., Otieno-Odhiambo P., Brombacher F. IL-4 receptor-alpha signalling of intestinal epithelial cells, smooth muscle cells, and macrophages plays a redundant role in oxazolone colitis. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 4361043. doi: 10.1155/2020/4361043.Kim J.J., Shajib M.S., Manocha M.M., Khan W.I. Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD. J. Vis. Exp., 2012, Vol. 60, 3678. doi: 10.3791/3678.Kim J.J., Shajib M.S., Manocha M.M., Khan W.I. Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD. J. Vis. Exp., 2012, Vol. 60, 3678. doi: 10.3791/3678.Larabi A., Barnich N., Nguyen H.T.T. New insights into the interplay between autophagy, gut microbiota and inflammatory responses in IBD. Autophagy, 2020, Vol. 16, no. 1, pp. 38-51.Larabi A., Barnich N., Nguyen H.T.T. New insights into the interplay between autophagy, gut microbiota and inflammatory responses in IBD. Autophagy, 2020, Vol. 16, no. 1, pp. 38-51.Lynch W.D., Hsu R. Ulcerative Colitis. 2020. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.Lynch W.D., Hsu R. Ulcerative Colitis. 2020. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.Martinez-Fierro M.L., Garza-Veloz I., Rocha-Pizaña M.R., Cardenas-Vargas E., Cid-Baez M.A., TrejoVazquez F., Flores-Morales V., Villela-Ramirez G.A., Delgado-Enciso I., Rodriguez-Sanchez I.P., Ortiz-Castro Y. Serum cytokine, chemokine, and growth factor profiles and their modulation in inflammatory bowel disease. Medicine, 2019, Vol. 98, no. 38, 17208. doi: 10.1097/MD.0000000000017208.Martinez-Fierro M.L., Garza-Veloz I., Rocha-Pizaña M.R., Cardenas-Vargas E., Cid-Baez M.A., TrejoVazquez F., Flores-Morales V., Villela-Ramirez G.A., Delgado-Enciso I., Rodriguez-Sanchez I.P., Ortiz-Castro Y. Serum cytokine, chemokine, and growth factor profiles and their modulation in inflammatory bowel disease. Medicine, 2019, Vol. 98, no. 38, 17208. doi: 10.1097/MD.0000000000017208.Mathur J., Naing S., Mills P., Limsui D. A randomized clinical trial of vitamin D3 (cholecalciferol) in ulcerative colitis patients with hypovitaminosis D3. PeerJ, 2017, Vol. 5, e3654. doi: 10.7717/peerj.3654.Mathur J., Naing S., Mills P., Limsui D. A randomized clinical trial of vitamin D3 (cholecalciferol) in ulcerative colitis patients with hypovitaminosis D3. PeerJ, 2017, Vol. 5, e3654. doi: 10.7717/peerj.3654.Murdaca G., Tonacci A., Negrini S., Greco M., Borro M., Puppo F., Gangemi S. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: an update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun. Rev., Vol. 18, no. 9, 102350. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102350.Murdaca G., Tonacci A., Negrini S., Greco M., Borro M., Puppo F., Gangemi S. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: an update on evidence and therapeutic implications. Autoimmun. Rev., Vol. 18, no. 9, 102350. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102350.Naderpoor N., Mousa A., Arango LF.G., Barrett H.L., Dekker N.M., de Courten B. Effect of Vitamin D supplementation on faecal microbiota: a randomised clinical trial. Nutrients, 2019, Vol. 11, no. 12, 2888. doi: 10.3390/nu11122888.Naderpoor N., Mousa A., Arango LF.G., Barrett H.L., Dekker N.M., de Courten B. Effect of Vitamin D supplementation on faecal microbiota: a randomised clinical trial. Nutrients, 2019, Vol. 11, no. 12, 2888. doi: 10.3390/nu11122888.Ng S.C., Shi H.Y., Hamidi N., Underwood F.U., Tang W., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J.C.Y., Chan F.K.L., Sung J.J.Y., Kaplan G.G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet, 2018, Vol. 390, no. 10114, pp. 2769-2778.Ng S.C., Shi H.Y., Hamidi N., Underwood F.U., Tang W., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Wu J.C.Y., Chan F.K.L., Sung J.J.Y., Kaplan G.G. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet, 2018, Vol. 390, no. 10114, pp. 2769-2778.Parizadeh S.M., Jafarzadeh-Esfehani R., Hassanian S.M., Mottaghi-Moghaddam A., Ghazaghi A., Ghandehari M., Alizade-Noghani M., Khazaei M., Ghayour-Mobarhan M., Ferns G.A., Parizadeh S.M.R., Avan A. Vitamin D in inflammatory bowel disease: From biology to clinical implications. Complement Ther. Med., 2019, Vol. 47, 102189. doi: 10.1016/j.ctim.-2019.08.023.Parizadeh S.M., Jafarzadeh-Esfehani R., Hassanian S.M., Mottaghi-Moghaddam A., Ghazaghi A., Ghandehari M., Alizade-Noghani M., Khazaei M., Ghayour-Mobarhan M., Ferns G.A., Parizadeh S.M.R., Avan A. Vitamin D in inflammatory bowel disease: From biology to clinical implications. Complement Ther. Med., 2019, Vol. 47, 102189. doi: 10.1016/j.ctim.-2019.08.023.Silva F.A., Rodrigues B.L., Ayrizono M.L., Leal R.F. The immunological basis of inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Res. Pract., 2016, Vol. 2016, 2097274. doi: 10.1155/2016/2097274.Silva F.A., Rodrigues B.L., Ayrizono M.L., Leal R.F. The immunological basis of inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Res. Pract., 2016, Vol. 2016, 2097274. doi: 10.1155/2016/2097274.Šimoliūnas E., Rinkūnaitė I., Bukelskienė Ž., Bukelskienė V. Bioavailability of Different Vitamin D Oral Supplements in Laboratory Animal Model. Medicina (Kaunas), 2019, Vol. 55, no. 6, 265. doi: 10.3390/medicina55060265.Šimoliūnas E., Rinkūnaitė I., Bukelskienė Ž., Bukelskienė V. Bioavailability of Different Vitamin D Oral Supplements in Laboratory Animal Model. Medicina (Kaunas), 2019, Vol. 55, no. 6, 265. doi: 10.3390/medicina55060265.Teixeira T.M, Costa D.C, Resende S.C., Soulage C.O., Bezerra F.F., Daleprane J.B. Activation of Nrf2- antioxidant signaling by 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents leptin-induced oxidative stress and inflammation in human endothelial cells. J. Nutr., 2017, Vol. 147, no. 4, pp. 506-513.Teixeira T.M, Costa D.C, Resende S.C., Soulage C.O., Bezerra F.F., Daleprane J.B. Activation of Nrf2- antioxidant signaling by 1,25-Dihydroxycholecalciferol prevents leptin-induced oxidative stress and inflammation in human endothelial cells. J. Nutr., 2017, Vol. 147, no. 4, pp. 506-513.Tian T., Wang Z., Zhang J. Pathomechanisms of oxidative stress in inflammatory bowel disease and potential antioxidant therapies. Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, Vol. 2017, 4534194. doi: 10.1155/2017/4535194.Tian T., Wang Z., Zhang J. Pathomechanisms of oxidative stress in inflammatory bowel disease and potential antioxidant therapies. Oxid. Med. Cell. Longev., 2017, Vol. 2017, 4534194. doi: 10.1155/2017/4535194.Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., Peyrin-Biroulet L., Colombel J-F. Ulcerative colitis. Lancet, 2017, Vol. 389, no. 10080, pp. 1756-1770.Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., Peyrin-Biroulet L., Colombel J-F. Ulcerative colitis. Lancet, 2017, Vol. 389, no. 10080, pp. 1756-1770.Yamamoto E., Jørgensen T.N. Immunological effects of vitamin D and their relations to autoimmunity. J. Autoimmun., 2019, Vol. 100, pp. 7-16.Yamamoto E., Jørgensen T.N. Immunological effects of vitamin D and their relations to autoimmunity. J. Autoimmun., 2019, Vol. 100, pp. 7-16.Yang Y., Owyang C., Wu G.D. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease. Gastroenterology, 2016, Vol. 151, no. 6, pp. 1-5.Yang Y., Owyang C., Wu G.D. East Meets West: the increasing incidence of inflammatory bowel disease in Asia as a paradigm for environmental effects on the pathogenesis of immune-mediated disease. Gastroenterology, 2016, Vol. 151, no. 6, pp. 1-5.Yokoyama Y., Kamikozuru K., Nakamura S. Granulomonocytapheresis as a cell-based therapy in an ulcerative colitis patient complicated by aminosalicylate-induced severe lymphocytopenia and pneumonia. Cytotherapy, 2016, Vol. 18, no. 9, pp. 1234-1236.Yokoyama Y., Kamikozuru K., Nakamura S. Granulomonocytapheresis as a cell-based therapy in an ulcerative colitis patient complicated by aminosalicylate-induced severe lymphocytopenia and pneumonia. Cytotherapy, 2016, Vol. 18, no. 9, pp. 1234-1236.Xiuhong L., Yajun D.U., Guoxing L., Guomei D., Xin T., Juan X. Kirenol relieves dextran sulfate sodiuminduced ulcerative colitis in mice by inhibiting inflammatory cytokines and inducing CD4+ T lymphocyte apoptosis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2019, Vol. 30, no. 39 (12), pp. 1387-1392.Xiuhong L., Yajun D.U., Guoxing L., Guomei D., Xin T., Juan X. Kirenol relieves dextran sulfate sodiuminduced ulcerative colitis in mice by inhibiting inflammatory cytokines and inducing CD4+ T lymphocyte apoptosis. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2019, Vol. 30, no. 39 (12), pp. 1387-1392.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.