Preview

Медицинская иммунология

Расширенный поиск

Изменение фенотипа и функциональной активности NK-клеток у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом под влиянием гипометилирующих препаратов

https://doi.org/10.15789/1563-0625-PAF-2145

Полный текст:

Аннотация

Естественные киллеры (NK-клетки, англ. natural killers) – лимфоциты, относящиеся к клеткам врожденного иммунитета, они играют ключевую роль в поддержании иммунологического надзора. С момента обнаружения NK-клеток в 1973 году механизмы их функционирования были детально изучены, и сейчас не остается сомнения в том, что они играют особую роль в процессах распознавания и уничтожения трансформированных и малигнизированных клеток. Понимание роли NK-клеток в противоопухолевом иммунитете с одной стороны ведет к появлению новых иммуннотерапевтических стратегий, а с другой – позволяет переосмыслить существующие схемы лечения онкологических заболеваний в соответствии с принципом primum non nocere. Оптимизация протоколов терапии опухолей, выполненная с целью уберечь иммунные клетки от гибели и функционального ослабления, – важная проблема, которая не может быть успешно решена без регулярного обобщения результатов разрозненных исследований и критического анализа накопленных данных.

Задачей настоящего обзора является анализ изменений фенотипа и функциональной активности NK-клеток у больных миелодиспластическим синдромом (МДС) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Для лечения этих заболеваний в настоящее время применяются препараты из группы гипометилирующих агентов, механизм действия которых, в отличие от классических цитостатических средств, основан на модуляции экспрессии генов опухолевых клеток. Поскольку эти препараты действуют неспецифично, воздействию подвергаются все клетки организма, в том числе и NK-клетки. Такое взаимодействие приводит к гипометилированию NK-клеточной ДНК и изменению экспрессии функциональных рецепторов, которые, в свою очередь, обеспечивают развитие противоопухолевого ответа NK-клеток.

Сам по себе факт изменения генной экспрессии тех или иных клеток не позволяет в полной мере судить о воздействии препарата на состояние иммунной системы, важен характер этого изменения и его роль в контексте патогенеза исследуемого заболевания. В конечном счете, простое описание явления увеличения или уменьшения экспрессии отдельно взятого рецептора не является наглядно-показательным, поскольку может приводить к неоднозначным последствиям. По этой причине в настоящем обзоре, помимо описания существующих данных об изменении экспрессии рецепторов NK-клеток под воздействием гипометилирующих препаратов, особое внимание уделяется критическому анализу функциональных характеристик NK-клеток, среди которых наиболее важной для течения описываемых заболеваний является цитотоксическая активность, направленная на малигнизированные бластные клетки. 

Об авторах

Д. И. Жигарев
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ
Россия

аспирант кафедры иммунологии,

117997, Москва, ул. Островитянова, 1



М. В. Хорева
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ
Россия

д.м.н., доцент, профессор кафедры иммунологии,

Москва



Л. В. Ганковская
ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ
Россия

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии,

Москва



Список литературы

1. Almeida A.M., Ramos F. Acute myeloid leukemia in the older adults. Leuk. Res. Rep., 2016, Vol. 6, pp. 1-7.

2. Carrillo-Bustamante P., Kesmir C., de Boer R.J. The evolution of natural killer cell receptors. Immunogenetics, 2016, Vol. 68, no. 1, pp 3-18.

3. Chan H.W., Kurago Z.B., Stewart C.A. et al. DNA methylation maintains allele-specific KIR gene expression in human natural killer cells. J. Exp. Med., 2003, Vol. 197, no. 2, pp. 245-255.

4. Christman J.K. 5-Azacytidine and 5-aza-2’-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy. Oncogene, 2002, Vol. 21, no. 35, pp. 5483-5495.

5. Cogle C.R. Incidence and burden of the myelodysplastic syndromes. Curr. Hematol. Malig. Rep., 2015, Vol. 10, no. 3, pp. 272-281.

6. Dan H., Zhang S., Zhou Y., Guan Q. DNA Methyltransferase inhibitors: catalysts for antitumour immune responses. Onco Targets Ther., 2019, Vol. 12, pp. 10903-10916.

7. Daneshbod Y., Kohan L., Taghadosi V., Weinberg O.K., Arber D.A. Prognostic significance of complex karyotypes in acute myeloid leukemia. Curr. Treat. Options Oncol., 2019, Vol. 20, no. 2, 15. doi: 10.1007/s11864-019-0612-y.

8. Döhner H., Weisdorf D.J., Bloomfield C.D. Acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2015, Vol. 373, no. 12, pp. 1136-1152.

9. Estey E.H. Acute myeloid leukemia: 2019 update on risk-stratification and management. Am. J. Hematol., 2018, Vol. 93, no. 10, pp. 1267-1291.

10. Fenaux P., Mufti G.J., Hellström-Lindberg E. Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J. Clin. Oncol., 2010, Vol. 28, no. 4, pp. 562-569.

11. Gang A.O., Frosig T.M., Brimnes M.K. 5-Azacytidine treatment sensitizes tumor cells to T-cell mediated cytotoxicity and modulates NK cells in patients with myeloid malignancies. Blood Cancer J., 2014, Vol. 4, no. 3, e197. doi: 10.1038/bcj.2014.14.

12. Gao X.N., Lin J., Wang L.L., Yu L. Demethylating treatment suppresses natural killer cell cytolytic activity. Mol Immunol., 2009, Vol. 46, no. 10, pp. 2064-2070.

13. Gardin C., Dombret H. Hypomethylating agents as a therapy for AML. Curr. Hematol. Malig. Rep., 2017, Vol. 12, no. 1, pp. 1-10.

14. Gardiner C.M. NK cell metabolism. J. Leukoc. Biol., 2019, Vol. 105, no. 6, pp. 1235-1242.

15. Hoglund P., Brodin P. Current perspectives of natural killer cell education by MHC class I molecules. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol. 10, no. 10, pp. 724-734.

16. Horowitz A., Strauss-Albee D.M., Leipold M., Kubo J., Nemat-Gorgani N., Dogan O.C., Dekker C.L., Mackey S., Maecker H., Swan G.E., Davis M.M., Norman P.J., Guethlein L.A., Desai M., Parham P., Blish C.A. Genetic and environmental determinants of human NK cell diversity revealed by mass cytometry. Sci. Transl. Med., 2013, Vol. 5, no. 208, 208ra145. doi: 10.1126/scitranslmed.3006702.

17. Hourigan C.S., Karp J.E. Development of therapeutic agents for older patients with acute myelogenous leukemia. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2010, Vol. 11, no. 6, pp. 669-677.

18. Jacobs B., Tognarelli S., Poller K., Bader P., Mackensen A., Ullrich E. NK Cell subgroups, phenotype, and functions after autologous stem cell transplantation. Front. Immunol., 2015, Vol. 6, p. 583. doi: 10.3389/fimmu.2015.00583.

19. Kantarjian H.M., Issa J.P. Decitabine dosing schedules. Semin. Hematol., 2005, Vol. 42, no. 3, Suppl. 2, pp. S17-S22.

20. Kennedy J.A., Ebert B.L. Clinical implications of genetic mutations in myelodysplastic syndrome. J. Clin. Oncol., 2017, Vol. 35, no. 9, pp. 968-974.

21. Campbell K.S., Hasegawa J. Natural killer cell biology: an update and future directions. J. Allergy Clin. Immunol., 2013 Vol. 132, Iss. 3, pp. 536-544.

22. Koeffler H.P., Leong G. Preleukemia: one name, many meanings. Leukemia, 2017, Vol. 31, no. 3, pp. 534-542.

23. Kopp L.M., Ray A., Denman C.J., Senyukov V.S., Somanchi S.S., Zhu S., Lee D.A. Decitabine has a biphasic effect on natural killer cell viability, phenotype, and function under proliferative conditions. Mol. Immunol., 2013, Vol. 54, no. 3-4, pp. 296-301.

24. Kuykendall A., Duployez N., Boissel N., Lancet J.E., Welch J.S. Acute myeloid leukemia: the good, the bad, and the ugly. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book, 2018, Vol. 38 pp. 555-573.

25. Lindblad K.E., Goswami M., Hourigan C.S., Oetjen K.A. Immunological effects of hypomethylating agents. Expert Rev. Hematol., 2017, Vol. 10, no. 8, pp. 745-752.

26. Ma Y.Y., Zhao M., Liu Y. et al. Use of decitabine for patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. Hematology, 2019, Vol. 24, no. 1, pp. 507-515.

27. Montalban-Bravo G., Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2018 update on diagnosis, riskstratification and management. Am. J. Hematol., 2018,, Vol. 93, no. 1, pp. 129-147.

28. Muntasell A., Ochoa M.C., Cordeiro L. et al. Targeting NK-cell checkpoints for cancer immunotherapy. Curr. Opin. Immunol., 2017, Vol. 45 pp. 73-81.

29. Raneros A.B., Minguela A., Rodriguez R.M., Colado E., Bernal T., Anguita E., Mogorron A.V., Gil A.C., Vidal-Castiñeira J.R., Márquez-Kisinousky L., Bulnes P.D., Marin A.M., Garay M.C.G., Suarez-Alvarez B., LopezLarrea C. Increasing TIMP3 expression by hypomethylating agents diminishes soluble MICA, MICB and ULBP2 shedding in acute myeloid leukemia, facilitating NK cell-mediated immune recognition. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 19, pp. 31959-31976.

30. Rohner A., Langenkamp U., Siegler U., Kalberer C.P., Wodnar-Filipowicz A. Differentiation-promoting drugs up-regulate NKG2D ligand expression and enhance the susceptibility of acute myeloid leukemia cells to natural killer cell-mediated lysis. Leuk. Res., 2007, Vol. 31, no. 10, pp. 1393-1402.

31. Sato T., Issa J.J., Kropf P. DNA hypomethylating drugs in cancer therapy. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2017, Vol. 7, no. 5, a026948. doi: 10.1101/cshperspect.a026948.

32. Schmiedel B.J., Arelin V., Gruenebach F., Krusch M., Schmidt S.M., Salih H.R. Azacytidine impairs NK cell reactivity while decitabine augments NK cell responsiveness toward stimulation. Int. J. Cancer, 2011, Vol. 128, no. 12, pp. 2911-2922.

33. Seelan R.S., Mukhopadhyay P., Pisano M.M., Greene R.M. Effects of 5-Aza-2’-deoxycytidine (decitabine) on gene expression. Drug Metab. Rev., 2018, Vol. 50, no. 2, pp. 193-207.

34. Sohlberg E., Pfefferle A., Andersson S., Baumann B.C., Hellstrom-Lindberg E., Malmberg K.J. Imprint of 5-azacytidine on the natural killer cell repertoire during systemic treatment for high-risk myelodysplastic syndrome. Oncotarget, 2015, Vol. 6, no. 33, pp. 34178-34190.

35. Strauss-Albee D.M., Fukuyama J., Liang E.C. et al. Human NK cell repertoire diversity reflects immune experience and correlates with viral susceptibility. Sci. Transl. Med., 2015, Vol. 7, 297, 297ra115. doi: 10.1126/scitranslmed.aac5722.

36. Vasu S., He S., Cheney C. Decitabine enhances anti-CD33 monoclonal antibody BI 836858-mediated natural killer ADCC against AML blasts. Blood, 2016, Vol. 127, no. 23, pp. 2879-2889.

37. Verheyden S., Bernier M., Demanet C. Identification of natural killer cell receptor phenotypes associated with leukemia. Leukemia, 2004, Vol. 18, no. 12, pp. 2002-2007.

38. Verheyden S., Demanet C. Susceptibility to myeloid and lymphoid leukemia is mediated by distinct inhibitory KIR-HLA ligand interactions. Leukemia, 2006, Vol. 20, no. 8, pp. 1437-1438.

39. Wang E.S. Treating acute myeloid leukemia in older adults. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2014, Vol. 2014, no. 1, pp. 14-20.

40. Wiencke J.K., Butler R., Hsuang G. et al. The DNA methylation profile of activated human natural killer cells. Epigenetics, Vol. 11, no. 5, pp. 363-380.

41. Yang H., Bueso-Ramos C., DiNardo C., Estecio M.R., Davanlou M., Geng Q.R., Fang Z., Nguyen M., Pierce S., Wei Y., Parmar S., Cortes J., Kantarjian H., Garcia-Manero G. Expression of PD-L1, PD-L2, PD-1 and CTLA4 in myelodysplastic syndromes is enhanced by treatment with hypomethylating agents. Leukemia, 2014, Vol. 28, no. 6, pp. 1280-1288.

42. Yu G., Wu Y., Wang W., Xu J., Lv X., Cao X., Wan T. Low-dose decitabine enhances the effect of PD-1 blockade in colorectal cancer with microsatellite stability by re-modulating the tumor microenvironment. Cell. Mol. Immunol., 2019, Vol. 16, no. 4, pp. 401-409.

43. Zunke F., Rose-John S. The shedding protease ADAM17: physiology and pathophysiology. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res., 2017, Vol. 1864, no. 11, Pt B, pp. 2059-2070.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Жигарев Д.И., Хорева М.В., Ганковская Л.В. Изменение фенотипа и функциональной активности NK-клеток у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом под влиянием гипометилирующих препаратов. Медицинская иммунология. 2021;23(2):223-230. https://doi.org/10.15789/1563-0625-PAF-2145

For citation:


Zhigarev D.I., Khoreva M.V., Gankovskaya L.V. Phenotypic and functional changes of NK cells in patients with myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia treated with hypomethylating drugs. Medical Immunology (Russia). 2021;23(2):223-230. (In Russ.) https://doi.org/10.15789/1563-0625-PAF-2145

Просмотров: 186


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 1563-0625 (Print)
ISSN 2313-741X (Online)