АССОЦИИРОВАННОСТЬ ЛЕТАЛЬНЫХ ИСХОДОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО СЕПСИСА С АЛЛЕЛЬНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНОВ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (TNFΑ) И БЕЛКОВ ТЕПЛОВОГО ШОКА (HSP70-2)

Резюме. Учитывая близкую локализацию генов, кодирующих HSP70-2 и TNFα, и взаимное влияние их продуктов на развитие септического процесса, исследовался аллельный полиморфизм кодирующего региона HSP70-2 гена в позиции 1267 и аллельный полиморфизма промоторного региона гена TNFα в позиции –308 у 61 пациента c хирургическим сепсисом относительно 100 здоровых доноров, предполагая, что определенные аллельные варианты могут быть ассоциированы с предрасположенностью к развитию сепсиса и/или к развитию летального исхода при сепсисе. Были найдены достоверные различия в частотах аллельных вариантов HSP70-2 гена при сравнении группы пациентов с сепсисом и контрольной группой. Частота HSP70-2*B/B увеличена в группе септических больных, и для носителей данного генотипа показана предрасположенность к развитию сепсиса. При анализе совместного носительства аллельных вариантов генов HSP70-2 и TNFα среди умерших пациентов относительно выживших нами выявлены специфичные комбинации, встречающиеся только в группе умерших пациентов: HSP70-2 АA/TNFα AA, и только в группе выживших пациентов: HSP70-2BB/TNFα AA и HSP70-2 BB/TNFα AG. Полученные результаты исследований позволяют говорить о наличии определенных генетических факторов, способных оказывать существенное влияние на интенсивность воспаления при сепсисе и, следовательно, на клинические проявления и исход заболевания.

1. Артамонов Р.Г. Сепсис. Новая концепция патогенеза и лечения // Мед. реферат. сб. – http://medreferat.ru/referat/terap/ detail.php?ID=911.

2. Белобородов В.Б. Актуальные вопросы патогенеза и лечения сепсиса // Concilium Medicum. Приложение. – 2001. – T. 3, № 6. – С. 1-6.

3. Гаин Ю.М., Алексеев С.А., Богдан В.Г., Соколов Ю.А. Проблема абдоминального сепсиса в хирургии: патогенез заболевания // Белорус. мед. журн. – 2003. – № 1. – С. 32-37.

4. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса // Пособие для врачей. – СПб.: Ясный Свет, 2002. – 48 с.

5. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики // Цитокины и воспаление. – 2006. – № 2.

6. Пастухов Ю.Ф., Екимова И.В. Молекулярные, клеточные и системные механизмы протективной функции белка теплового шока 70 кДа // Нейронаука: Межд. науч.-практ. журнал. – 2005. – Т. 2, № 2. – С. 3-26.

7. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. – 1995. – № 4. – С. 34-40.

8. Прокофьев В.Ф., Воронова И.А., Котова Л.А., Ширинский В.С., Вольский Н.Н. Иммунологические методы раннего диагноза и прогноза в клинике аутоиммунных заболеваний // Клиническая иммунология и иммуногенетика. – Новосибирск, 1998. – С. 126-134.

9. Bidwell J., Keen L., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D’Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Immunity. – 1999. – N 1. – Р. 3-19.

10. Bidwell S.J., Keen L., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D’Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases // Genes and Immunity. – 2001. –2. –P. 61-70.

11. Bruemmer-Smith S., Stuber F., Schroeder S. Protective functions of intracellular heat-shock protein (HSP) 70-expression in patients with severe sepsis // Intensive Care Med. – 2001. – Vol. 27. – P. 1835-1841.

12. Campbell R.D., Trowsdale J., Raqoussis J. Map of the human major histocompatibility complex // Immunol. Today. – 1993. – Vol. 14. – P. 349-352.

13. Crowther M.A., Marshall J.C. Continuing challenges of sepsis research // JAMA. – 2001. – Vol. 286. – P. 1894-1896.

14. Davis E.G., Eichenberger M.R., Grant B.S., Polk H.C.Jr. Microsatellite marker of interferongamma receptor 1 gene correlates with infection following major trauma // Surgery. – 2000. – Vol. 128. – P. 301-305.

15. Favatier F., Bornman L., Hightower L.E., Gunther E., Polla B.S. Variation in Hsp gene expression and Hsp polymorphism: susceptibility and stress tolerance? // Cell Stress & Chaperones. – 1997. – Vol. 2. – P. 141-155.

16. Haukim N., Bidwell J.L., Smith A.J.P., Keen L.J., Gallagher G., Kimberly R., Huizinga T., McDermott M.F., Oksenberg J., McNicholl J., Pociot F., Hardt C., D’Alfonso S. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. – Suppl. 2 // Genes and Immunity. – 2002. – N 3. – P. 313-330.

17. Holmes C.L, Russell J.A., Walley K.R. Genetic polymorphisms in sepsis and septic shock. Role in prognosis and potential for therapy // Chest. – 2003. – Vol. 124. – P. 1103-1115.

18. Horwich A., Weber-Ban E., Finley D. Chaperone rings in protein folding and degradation // PNAS. – 1999. – Vol. 96. – P. 11033-1140.

19. Karlsen A.E., Dyrberg T. Molecular mimicry between non-self, modified self and self in autoimmunity //Immunology. – 1998. – Vol. 10. – P. 25-34.

20. McGuire W., Hill A.V., Allsopp C.E., Greenwood B.M., Kwiatkowski D. Variation in the TNFα promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria // Nature. – 1994. – Vol. 371. – P. 508-510.

21. McManus R., Wilson A.G., Mansfield J., Weir D.G., Duff G.W., Kelleher D. TNF2, a polymorphism of the tumor necrosis-α gene promoter is a component of the celiac disease major histocompatibility complex haplotype // Eur. J. Immunol. – 1996. – Vol. 26. – P. 2113-2118.

22. Milner C., Campbell D. Structure and expression of the three MHC-linked HSP70 genes // Immunogenetics. – 1990. – Vol. 32. – P. 242-251.

23. Milner C., Campbel D. Polymorphic analysis of the three MHС-linked HSP70 genes // Immunogenetics. – 1992. – Vol. 36. – P. 357-362.

24. Mira J.P., Cariou A., Grall F. et al. Association of TNF2, a TNFα promoter polymorphism with septic shock susceptibility and mortality: a multicenter study // JAMA. – 1999. – Vol. 282. – P. 561-568.

25. Nadel S., Newport M.J., Booy R., Levin M. Variation in the tumor necrosis factor-α gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease // J. Infect. Dis. – 1996. – Vol. 174. – P. 878-880.

26. Patino-Garcia A., Sotillo-Pineiro E., Modesto C., Sierrasesumaga L. Screening of the tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphisms by PCRDGGE analysis // Mutat. Res. Genomics. – 1999. – Vol. 406. – P. 121-125.

27. Ramakrishna V. Perspective: cytokine gene polymorphisms in human diseases // Int. Soc. for Interferon and Cytokine Res. – 2004. – Vol. 11, N 3. – P. 2-6.

28. Sehajpal P.K. Rapid detection of single nucleotide (–308) polymorphism in TNFa promoter using ARMS–PCR // Curr. Science. – 2003. – Vol. 85, N 11. – Р.1521-1523.

29. Schroeder S., Reck M., Hoeft A., Stuber F. Analysis of two human leukocyte antigen-linked polymorphic heat shock protein 70 genes in patients with severe sepsis // Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 27, N 7. – P. 1265-1270.

30. Stuber F., Udalova I.A., Book M., Drutskaya L.N., Kuprash D.V., Turetskaya R.L., Schade F.U., Nedospasov S.A. –308 tumor necrosis factor (TNF) polymorphism is not associated with survival in severe sepsis and is unrelated to lipopolysaccharide inducibility of the human TNF promoter // J. Inflamm. – 1996. – Vol. 46. – P. 42-50.

31. Tang G.J., Huang S.L., Yien H.W., Chen W.S., Chi C.W., Wu C.W., Lui W.Y., Chiu J.H., Lee T.Y. Tumor necrosis factor gene polymorphism and septic shock in surgical infection // Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 28. – P. 2733-2736.

32. Waterer G.W., Elbahlawan L., Quasney M.W., Zhang Q., Kessler L.A. Heat shock protein 70-2+1267 AA homo-zygotes have an increased risk of septic shock in adults with community-acquired pneumonia // Crit. Care Med. – 2003. – Vol. 31. – P. 1367-1372.

33. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O., Duff G.W. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor α promoter on transcriptional activation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1997. – Vol 94. – P. 3195-3199.