Моделирование синдрома системной воспалительной реакции химической индукцией травмы толстого кишечника у крыс

Цель исследования – разработка модели синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) химической индукцией травмы толстой кишки и антибиотик-ассоциированным дисбиозом кишечника у крыс с первичным висцеральным ожирением (ПВО) для исследований устойчивости миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению. Эксперименты были выполнены на взрослых крысах-самцах стока Wistar с ПВО в условиях улучшенного конвенционального вивария. Однократно химически индуцированное воспалительное заболевание толстой кишки (ХИВЗТК) сопровождалось внутрижелудочным введением смеси антимикробных препаратов широкого спектра действия (АМП) в течение 3-х дней. Через 5 дней проводили иммунологические и биохимические исследования, изучали состав кишечной микробиоты в фекалиях и короткоцепочечных жирных кислот в крови, морфологические изменения структуры толстой кишки, гемодинамические параметры и устойчивость миокарда на модернизированной установке по Лангендорфу. У крыс с ПВО на фоне жироуглеводной диеты (ЖУД) существенно увеличились масса депозитов висцерального жира и содержание липополисахаридов (LPS) в крови. У животных с ХИВЗТК, помимо LPS, произошло достоверное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов (TNF, IL-8, MCP-1), а после перорального введения смеси АМП, показаны выраженные нарушения пищевого поведения и эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта, глубокие деструкционные изменения в толстой кишке, качественного и количественного состава кишечной микробиоты, характерные для дисбиоза 1-й степени, и только для IL-8 отмечен высокий уровень. Повышение концентрации уксусной и пропионовой кислоты в крови показано у животных с ХИВЗТК и в большей степени у крыс с антибиотик-индуцированным дисбиозом (АИД). ЖУД существенно снизило представительство лактобацилл и бифидобактерий в толстокишечном содержимом. Индуцирование ВЗК приводит к манифестированию кишечной палочки, а дисбиоза кишечника – протей. Коморбидное сочетание патологических изменений в иммунной и пищеварительной системах вызвало достоверное увеличение площади некроза миокарда изолированного сердца на 35%, то есть снижение устойчивости миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению (ИРП).

Модель ССВР, индуцированная химической травмой толстого кишечника, отягощается введением смеси АМП и характеризуется контролируемым изменением маркеров воспаления. Степень ухудшения морфофункциональных характеристик изолированного сердца, в том числе снижение устойчивости к ИРП, соответствует острому воспалительному заболеванию кишечника с индуцированным дисбиозом кишечника. Данная модель может быть использована в экспериментальной медицине в области кардиологии, эндомикроэкологии, гастроэнтерологии и иммунологии.

1. Аверина О.В., Ермоленко Е.И., Ратушный А.Ю., Тарасова Е.А., Борщев Ю.Ю., Леонтьева Г.Ф., Крамская Т.А., Котылева М.П., Даниленко В.Н., Суворов А.Н. Влияние пробиотиков на продукцию цитокинов в системах in vitro и in vivo // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 5. C. 443-454. [Averina O.V., Ermolenko E.I., Ratushniy A.Yu., Tarasova E.A., Borshchev Yu.Yu., Leontieva G.F., Kramskaya T.A., Kotyleva M.P., Danilenko V.N., Suvorov A.N. Influence of probiotics on cytokine production in the in vitro and in vivo systems. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2015, Vol. 17, no. 5, pp. 443-454. (In Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2015-5-443-454.

2. Борщев Ю.Ю., Ермоленко Е.И. Метаболический синдром и микроэкология кишечника // Трансляционная медицина, 2014. № 1. С. 19-28. [Borshchev Yu.Yu., Ermolenko E.I. Metabolic syndrome and intestinal microecology. Translyatsionnaya meditsina = Translational Medicine, 2014, no. 1, pp. 19-28. (In Russ.)]

3. Борщев Ю.Ю., Минасян С.М., Буровенко И.Ю., Борщев В.Ю., Галагудза М.М. Антибиотик-индуцированный дисбиоз кишечника и устойчивость миокарда к ишемическому-реперфузионному повреждению у крыс с различным микробиологическим статусом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2018. № 10 (158). С. 62-67. [Borshchev Yu.Yu., Minasian S.M., Burovenko I.Yu., Borshchev V.Yu., Galagudza M.M. Antibiotic-induced intestinal dysbiosis and myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in rats with different microbiological status. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya = Russian Journal of Experimental and Clinical Gastroenterology, 2018, no. 10 (158), pp. 62-67. (InRuss.)]

4. Борщев Ю.Ю., Минасян С.М., Буровенко И.Ю., Ермоленко Е.И., Суворов А.Н., Галагудза М.М. Влияние пробиотического штамма E. Faecium L3 на устойчивость миокарда к ишемии-реперфузии в модели антибиотик-индуцированного дисбиоза кишечника // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2016. Т. 102, № 11. С. 1323-1332. [Borshchev Yu.Yu., Minasian S.M., Burovenko I.Yu., Ermolenko E.I., Suvorov A.N., Galagudza M.M. Influence of probiotic strain E. Faecium L3 on myocardial tolerance to ischemiareperfusion injury in the model of antibiotic-induced intestinal dysbiosis. Rossiyskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova = Russian Journal of Physiology, 2016, Vol. 102, no. 11, pp. 1323-1332. (In Russ.)]

5. Борщев Ю.Ю., Синица А.В., Захарченко М.М., Борщев В.Ю., Буровенко И.Ю., Галагудза М.М. Влияние антибиотикоиндуцированного дисбиоза и его коррекции пробиотиками на устойчивость миокарда к ишемически-реперфузионному повреждению у крыс SPF категории // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2018. Т. 166, № 10. С. 426-430. [Borshchev Yu.Yu., Sinitsa A.V., Zakharchenko M.M., Borshchev Vu.Yu., Burovenko I.Yu., Galagudza M.M. Еffect of antiobiotic-induced disbiosis and its correction with probiotics on myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury in SPF rats. Byulleten eksperimentalnoy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2018, Vol. 166, no. 10, pp. 426-430. (In Russ.)]

6. Джавец Э., Мельник Дж.Л., Эйдельберг Э.А. Руководство по медицинской микробиологии: в 3-х т.: пер. с англ. / под ред. Т.В. Перадзе. М.: Медицина, 1982. Т. 2. С. 9-18. [Jawetz E., Melnick J.L., Adelberg E.A. Review of medical microbiology: in 3 vol. Engl. transl. Ed. T.V. Peradze]. Moscow: Medicine, 1982, Vol. 2, pp. 9-18.

7. Дисбиоз кишечника: руководство по диагностике и лечению / под ред. Е.И. Ткаченко, А.Н. Суворова. СПб.: ИнформМед, 2009. 276 с. [Intestinal dysbiosis. Guidelines for diagnosis and treatment. Ed. E.I. Tkachenko, A.N. Suvorov]. St. Petersburg: InformMed, 2009. 276 p.

8. Князев О.В., Шкурко Т.В., Фадеева Н.А., Бакулин И.Г., Бордин Д.С. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2017. № 3 (139). С. 4-12. [Knyazev O.V., Shkurko T.V., Fadeeva N.A., Bakulin I.G., Bordin D.S. Epidemiology of chronic inflammatory bowel disease. Yesterday, today, tomorrow. Eksperimentalnaya i klinicheskaya gastroenterologiya = Russian Journal of Experimental and Clinical Gastroenterology, 2017, no. 3 (139), pp. 4-12. (In Russ.)]

9. Королев Д.В., Александров И.В., Галагудза М.М., Сыренский А.В., Сонин Д.Л., Егорова Е.И. Автоматизация получения и обработки данных физиологического эксперимента // Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2008. Т. 7, № 2 (26). С. 79-84. [Korolev D.V., Alexandrov I.V., Galagoudza M.M., Syrensky A.V., Sonin D.L., Egorova E.I. Automation of data acquisition and processing in physiological experiments. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya = Regional Hemodynamics and Microcirculation, 2008, Vol. 7, no. 2 (26), pp. 79-84. (In Russ.)]

10. Минасян С.М., Бадриханова Л.Р., Галагудза М.М. Курапеев Д.И. Сравнительное исследование защитного эффекта гипотермии, ишемического прекондиционирования и модифицированных кардиоплегических растворов при ишемии-реперфузии изолированного сердца крысы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция, 2008. Т. 7, № 2 (26). С. 72-78. Minasyan S.M., Badrikhanova L.R., Galagudza M.M., Kurapeev D.I. Comparative research of protective effect of a hypothermia, ischemic preconditioning and the modified cardioplegic solutions at ischemia-reperfusion of the rat’s isolated heart. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya = Regional Hemodynamics and Microcirculation, 2008, Vol. 7, no. 2, pp. 72-78. (In Russ.)]

11. Осиков М.В., Симонян Е.В., Бакеева А.Е., Бойко М.С., Бивалькевич В.А. Экспериментальное моделирование и перспективные направления коррекции гомеостаза при воспалительных заболеваниях кишечника // Аспирантский вестник Поволжья, 2018. № 1-2. С. 153-160. [Osikov M.V., Simonyan E.V., Bakeeva A.E., Boyko M.S., Bivalkevich V.A. Experimental modeling and future directions of homeostasis correction in inflammatory bowel diseases. Aspirantskiy vestnik Povolzhya = Postgraduate Bulletin of the Volga Region, 2018, no. 1-2, pp. 153-160. (In Russ.)]

12. Пикунов Д.Ю., Рыбаков Е.Г., Головенко Е.Г. Псевдомембранозный колит (обзор литературы) // Колопроктология, 2010. № 2 (32). C. 55-60. [Pikunov D.Yu., Rybakov E.G., Golovenko E.G. Pseudomembranous colitis (literature review). Koloproktologiya = Coloproctology, 2010, no. 2 (32), pp. 55-60. (In Russ.)]

13. Разенак Й., Ситкин С.И. Воспалительные заболевания кишечника: практическое руководство. 7-е изд., перераб. и доп. М.: Форте принт, 2014. 108 с. [Rasenack J., Sitkin S.I. Inflammatory bowel diseases: a practical guide. 7th edition, revised and enlarged]. Moscow: Forte print, 2014. 108 p.

14. Фиокки К. Этиопатогенез воспалительных заболеваний кишечника // Колопроктология, 2015. № 1 (51). C. 5-20. [Fiocchi С. Etiopathogenesis of inflammatory bowel disease. Koloproktologiya = Coloproctology, 2015, no. 1 (51), pp. 5-20. (In Russ.)]

15. Adams S.D., Mercer D.W. Fulminant Clostridium difficile colitis. Curr. Opin. Crit. Care, 2007, Vol. 13, no. 4, pp. 450-455.

16. Baumgart D.C., Sandborn W.J. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet, 2007, Vol. 369, no. 9573, pp. 1641-1657.

17. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A, Schein R.M., Sibbald W.J. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest, 1992, Vol. 101, no. 6, pp. 1644-1655.

18. Dobner J., Kaser S. Body mass index and the risk of infection – from underweight to obesity. Clin. Microbiol. Infect., 2018, Vol. 24, no. 1, pp. 24-28.

19. Ermolenko E., Rybalchenko O., Borshev Y., Tarasova E., Kramskaya T., Leontieva G., Kotyleva M., Orlova O., Abdurasulova I., Suvorov A. Influence of monostrain and multistrain probiotics on immunity, intestinal ultrastructure and microbiota in experimental dysbiosis. Benef. Microbes, 2018, Vol. 9, no. 6, pp. 937-949.

20. Fallucca F., Fontana L., Fallucca S., Pianesi M. Gut microbiota and Ma-Pi 2 macrobiotic diet in the treatment of type 2 diabetes. World J. Diabetes, 2015, Vol. 6, no. 3, pp. 403-411.

21. Kumar M., Dhaka P., Vijay D., Vergis J., Mohan V., Kumar A., Kurkure N.V., Barbuddhe S.B., Malik S.V., Rawool D.B. Antimicrobial effects of Lactobacillus plantarum and Lactobacillus acidophilus against multidrugresistant enteroaggregative Escherichia coli. Int. J. Antimicrob. Agents, 2016, Vol. 48, no. 3, pp. 265-270.

22. Lam V., Su J., Koprowski S., Hsu A., Tweddell J.S., Rafiee P., Gross G.J., Salzman N.H., Baker J.E. Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats. FASEB J., 2012, Vol. 26, pp. 1727-1735.

23. Martín R., Chain F., Miquel S., Motta JP., Vergnolle N., Sokol H., Langella P. Using murine colitis models to analyze probiotics-host interactions. FEMS Microbiol. Rev., 2017, Vol. 41, no. 1, pp. S49-S70.

24. Saad M.J., Santos A., Prada P.O. Linking gut microbiota and inflammation to obesity and insulin resistance. Physiology (Bethesda), 2016, Vol. 31, no. 4, pp. 283-293.

25. Sanmiguel C., Gupta A., Mayer E.A. Gut microbiome and obesity: a plausible explanation for obesity. Curr. Obes. Rep., 2015, Vol. 4, no. 2, pp. 250-261.

26. Tordjman J., Guerre-Millo M., Clement K. Adipose tissue inflammation and liver pathology in human obesity. Diabetes Metab., 2008, Vol. 34, no. 6, Pt 2, pp. 658-663.

27. Zhu H., Sun X., Wang D., Hu N., Zhang Y. Doxycycline ameliorates aggregation of collagen and atrial natriuretic peptide in murine post-infarction heart. Eur. J. Pharmacol., 2015, Vol. 754, pp. 66-72.