Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты бактериального лизата на моделях асептического лимфаденита и пневмококковой пневмонии in vivo

Бактериальные лизаты могут оказывать иммунорегуляторные эффекты при воспалительных заболеваниях, не связанных непосредственно с инфекцией, а также стимулировать иммунный ответ против патогенов, не входящих в комплексный состав лизата. При этом влияние препарата Имудон®, представляющего собой поливалентный бактериальный лизат в форме таблеток для рассасывания, на асептическое воспаление и иммунную защиту от инфекционных агентов, компоненты которых не содержатся в этом лекарственном средстве, ранее не изучалось. Цель работы – определить противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты препарата Имудон® на моделях асептического лимфаденита (у крыс Wistar) и пневомококковой пневмонии (у мышей линии Balb/с). Лимфаденит воспроизводили у крыс путем введения раствора λ-каррагинана в шейный лимфатический узел через операционный доступ. При моделировании пневмонии мышам вводили суспензию Streptococcus pneumoniae интраназально. Выбор пневмококка обусловлен тем, что Имудон® не содержит антигены этого возбудителя и не является непосредственным индуктором адаптивного иммунного ответа против него. Имудон® вводили внутрижелудочно в виде суспензии таблеточной массы по лечебно-профилактической схеме ежедневно в течение 14 дней до индукции воспаления и 3 (лимфаденит) или 5 дней (пневмония) после индукции в трех дозах. На модели лимфаденита Имудон® проявлял как системное, так и местное противовоспалительное действие, которое выражалось в снижении количества лейкоцитов и уровня TNFα крови, а также гистологических признаков воспалительной реакции в пораженном лимфоузле. Наиболее значимый противовоспалительный эффект выявлен при использовании тестируемого препарата в дозах 2,2 (эквивалентная терапевтической дозе для человека в пересчете на крысу) и 6,6 мг/кг по вышеперечисленным показателям. На модели пневмонии при применении препарата Имудон® в дозах 4,44 (эквивалентная терапевтической дозе для человека в пересчете на мышь) и 13,32 мг/кг обнаруживалась тенденция к увеличению выживаемости в сравнении с контролем. На 5-й день после заражения установлено статистически значимое снижение выраженности воспаления и титра бактерий в легких на фоне применения препарата Имудон® в дозах 4,44 и 13,32 мг/кг. В бронхоальвеолярном лаваже на 5-е сутки после инфицирования наблюдали увеличение титра антипневмококковых иммуноглобулинов A при использовании препарата Имудон® в дозе 13,32 мг/кг в сравнении с контролем. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой противовоспалительной и иммуномодулирующей активности препарата Имудон® и уточняют механизмы ранее описанных клинических эффектов этого препарата при воспалительных заболеваниях различной природы.

бактериальные лизаты, Имудон®, иммуностимуляция, иммунорегуляция, асептический лимфаденит, воспаление, фактор некроза опухоли, Streptococcus pneumoniae, пневмония, иммуноглобулин А

1. Блохин Б.М., Стешин В.Ю. Место лизатов бактерий ОМ-85 (Бронхо-Мунал) в профилактике и лечении респираторных заболеваний у детей // Практическая пульмонология, 2016. № 2. С. 29-34. [Blokhin B.M., Steshin V.Yu. Bacterial lysates OM-85 (Broncho-Munal) for prevention and treatment of respiratory infections in children. Prakticheskaya pulmonologiya = Practical Pulmonology, 2016, no. 2, pp. 29-34. (In Russ.)]

2. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 года по охране животных, используемых в научных целях. [Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes].

3. Калюжин О.В. ОМ-85 в профилактике/лечении респираторных инфекций и обострений хронических заболеваний легких: критерии выбора, механизмы и доказательства // Лечащий врач, 2018. № 3. С. 77-82. [Kalyuzhin O.V. OM-85 in the prevention/treatment of respiratory infections and exacerbations of chronic lung diseases: selection criteria, mechanisms and evidence. Lechashchiy Vrach = Attending Physician, 2018, no. 3, pp. 77-82. (In Russ.)]

4. Калюжин О.В. Топические бактериальные лизаты в профилактике и лечении респираторных инфекций // Практическая медицина, 2016. № 2 (94). С. 69-74. [Kalyuzhin O.V. Topical bacterial lysates in the prevention and treatment of respiratory infections. Prakticheskaya meditsina = Practical Medicine, 2016, no. 2 (94), pp. 69-74. (In Russ.)]

5. Мужикян А.А., Макарова М.Н., Гущин Я.А. Особенности гистологической обработки органов и тканей лабораторных животных // Международный вестник ветеринарии, 2014. № 2. С. 103-108. [Muzhikyan A.A., Makarova M.N., Gushin Ya.A. Features histological processing of organs and tissues of laboratory animals. Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii = International Bulletin of Veterinary Medicine, 2014, no. 2, pp. 103-108. (In Russ.)]

6. Мужикян А.А., Ходько С.В., Гущин Я.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Гистологические изменения в лимфатических узлах крыс при моделировании острого шейного лимфаденита // Международный вестник ветеринарии, 2017. № 1. С. 75-83. [Muzhikyan A.A., Khodko S.V., Gushin Ya.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Histological changes in the lymph nodes of rats in modeling acute cervical lymphadenitis .Mezhdunarodnyy vestnik veterinarii = International Bulletin of Veterinary Medicine, 2017, no. 1, pp. 75-83. (In Russ.)]

7. Тесакова С.В., Самусенко И.А., Карачинская И.В., Крышень К.Л., Абрашова Т.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Экспериментальная модель шейного лимфаденита у крыс для оценки противовоспалительной эффективности препаратов // Профилактическая и клиническая медицина, 2011. № 1 (38). С. 57-62. [Tesakova S.V., Samusenko I.A., Karachinskaya I.V., Kryshen K.L., Abrashova T.V., Makarova M.N., Makarov V.G. Experimental model of cervical lymphadenitis in rats to evaluate the efficacy of anti-inflammatory medicines. Profilakticheskaya i klinicheskaya meditsina = Preventive and Clinical Medicine, 2011, no. 1 (38), pp. 57-62. (In Russ.)]

8. Челябин Э.А., Завьялов А.Е., Куринский В.В., Важжов И.В. Шейный лимфаденит как междисциплинарная проблема // Научный альманах, 2017. № 1-3. С. 256-260. [Cheliabin E.A., Zavyalov A.E., Kurinsky V.V., Vazhzhov I.V. Cervical lymphadenitis as interdisciplinary problem. Nauchnyy almanakh = Scientific Almanac, 2017, no. 1-3, pp. 256-260. (In Russ.)]

9. Bessler W.G., vor dem Esche U., Masihi N. The bacterial extract OM-85 BV protects mice against influenza and Salmonella infection. Int. Immunopharmacol., 2010, Vol. 10, no. 9, pp. 1086-1090.

10. Bodemer C., Guillet G., Cambazard F., Boralevi F., Ballarini S., Milliet C., Bertuccio P., la Vecchia C., Bach J.F., de Prost Y. Adjuvant treatment with the bacterial lysate (OM-85) improves management of atopic dermatitis: A randomized study. PloS ONE, 2017, Vol. 12, no. 3, e0161555. doi: 10.1371/journal.pone.0161555.

11. Cazzola M. A new bacterial lysate protects by reducing infectious exacerbations in moderate to very severe COPD: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Trends in Medicine, 2006, Vol. 6, no. 3, pp. 191-199.

12. Guidance for Industry. Estimating the maximum safe starting dose in initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers: Pharmacology and toxicology. 2005. 30 p.

13. Han L., Zheng C.P., Sun Y.Q., Xu G., Wen W., Fu Q.L. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom prevents allergic rhinitis in mice. Am. J. Rhinol. Allergy, 2014, Vol. 28, no. 2, pp. 110-116.

14. Hvalbye B.K., Aaberge I.S., Løvik M., Haneberg B. Intranasal immunization with heat-inactivated Streptococcus pneumoniae protects mice against systemic pneumococcal infection. Infect. Immun., 1999, Vol. 67, no. 9, pp. 4320-4325.

15. Lewandowski A., Christine M.D., Myers М.J. λ-Carrageenan initiates inflammation via activation of heterodimers TLR2/6 and TLR4/6. J. Immunol., 2018, Vol. 200, Suppl. 1, 42.12.

16. Orcel B., Delclaux B., Baud M., Derenne J.P. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis. Eur. Respir J., 1994, Vol. 7, pp. 446-452.

17. Roїy A., Chorostowska-Wynimko J. Bacterial immunostimulants-mechanism of action and clinical application in respiratory diseases. Pneumonol. Alergol. Pol., 2008, Vol. 76, no. 5, pp. 353-359.

18. Tao Y., Yuan T., Li X., Yang S., Zhang F., Shi L. Bacterial extract OM-85 BV protects mice against experimental chronic rhinosinusitis. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2015, Vol. 8, no. 6, pp. 6800-6806.

19. Zhong H., Wei J., Yao Y., Fu R., Li H., Fu Q., Wen W. A bacterial extract of OM-85 Broncho-Vaxom suppresses ovalbumin-induced airway inflammation and remodeling in a mouse chronic allergic asthma model. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 2017, Vol. 10, no. 2, pp. 1149-1157.