ГЕНЫ ЦИТОКИНОВ КАК ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ И НЕКОНТРОЛИРУЕМЫМ ТЕЧЕНИЕМ

Атопическая бронхиальная астма (АБА) является многофакторным заболеванием и ее развитие зависит как от множества факторов окружающей среды, так и генетической компоненты. Генетические факторы риска развития АБА могут влиять на фенотип заболевания и степень контроля его течения. Существенный вклад в патогенез АБА вносят гены цитокинов, участвующие в иммунном ответе, развитии и активации воспаления дыхательных путей. Предполагается, что степень контроля заболевания является генно-опосредованным процессом и во многом зависит от наличия того или иного аллельного варианта в генах медиаторов, участвующих в патогенезе АБА. Знания о генетических маркерах позволит прогнозировать течение атопической бронхиальной астмы у детей. Исследование проведено для оценки ассоциации генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с уровнем контроля течения атопической бронхиальной астмы (АБА). У больных детей с контролируемым (КАБА) и неконтролируемым (НАБА) течением заболевания (n = 110), а также в популяционной выборке (n = 138) изучены 11 полиморфизмов генов IL2 (rs2069762), IL4 (rs2070874 и rs2243250), IL5 (rs2069812), IL10 (rs1800872 и rs1800896), IL12B (rs3212227), TNFA (rs1800629 и rs1800630), TGFB1 (rs1800469), IFNG (rs2069705), кодирующих цитокины, принимающие активное участие в развитии и регуляции аллергического воспаления. По данным проведенного исследования, у европеоидов Восточной Сибири частоты аллелей и генотипов по изученным полиморфизмам соответствуют таковым в других европеоидных популяциях мира. Получены статистически значимые отличия между группой НАБА и контрольной выборкой по частотам генотипов IL2 (rs2069762): генотип GG чаще встречается в контрольной группе (14,1% по сравнению с 5,9% в группе НАБА, р = 0,03). Показано, что аллель IL2*T или генотип ТТ (rs2069762) предрасполагает к развитию неконтролируемого течения АБА. При сравнении гаплотипов IL4 (rs2070874 и rs2243250) с поправкой на пол и возраст, с использованием аддитивной модели наследования, показано, что наиболее часто встречающийся гаплотип СC (частота в группах АБА/КАБА/НАБА составляет 0,75/0,76/0,74 соответственно) является протективным в отношении риска развития атопической бронхиальной астмы (RR 0,53; SE 0,32; p = 0,0439). Сравнительный анализ гаплотипов TNFA (rs1800629 и rs1800630) с поправкой на пол и возраст, с использованием аддитивной модели наследования, показал, что гаплотип GC является протективным в отношении риска развития АБА (RR 0,59±0,17; р = 0,0028), а гаплотип GA – предрасполагающим к заболеванию (RR 2,07±0,25; р = 0,0034). Это характерно для атопической бронхиальной астмы вне зависимости от степени контроля заболевания (КАБА GA: RR 1,93±1,2; p = 0,0414; НАБА GA: RR 2,43±0,31; p = 0,0051). Установлено, что гены цитокинов вносят вклад в развитие АБА у детей. Эти данные для европеоидной популяции Восточной Сибири получены впервые и представляют интерес с точки зрения пополнения данных о вкладе полиморфизма генов цитокинов в развитие атопической бронхиальной астмы и контроля течения заболевания у детей.

атопия, воспаление, бронхиальная астма, цитокины, полиморфизм генов, контроль заболевания

1. Barnes K.C., Freidhoff L.R., Nickel R., Chiu Y.F., Juo S.H., Hizawa N., Naidu R.P., Ehrlich E., Duffy D.L., Schou C., Levett P.N., Marsh D.G., Beaty T.H. Dense mapping of chromosome 12q13.12-q23.3 and linkage to asthma and atopy. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, Vol. 104, pp. 485-491.

2. Carroll M.C., Katzman P., Alicot E.M., Koller B.H., Geraghty D.E., Orr H.T., Strominger J.L., Spies T. Linkage map of the human major histocompatibility complex including the tumor necrosis factor genes. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, no. 23, pp. 8535-8539.

3. Chen T., Liang W., Gao L., Wang Y., Liu Y., Zhang L., Zhang L. Association of single nucleotide polymorphisms in interleukin 12 (IL-12A and -B) with asthma in a Chinese population. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 7, pp. 603-606.

4. Chen X., Xiong L., Qin S., Ma W., Zhou Q. Effect of tumor necrosis factor-alpha antagonism in asthma: a meta-analysis of the published literature. J. Huazhong Univ. Sci. Technoloq. Med. Sci., 2011, Vol. 31, no. 1, pp. 137-141.

5. Eijkemans M., Mommers M., de Vries S.I., van Buuren S., Stafleu A., Bakker I., Thijs C. Asthmatic symptoms, physical activity, and overweight in young children: a cohort study. Pediatrics, 2008, Vol. 121, no. 3, pp. e666-672.

6. Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease. Comp. Func. Genomics, 2003, Vol. 4, no. 3, pp. 346-350.

7. Gao J., Shan G., Sun B., Thompson P.J., Gao X. Association between polymorphism of tumour necrosis factor α-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis. Thorax, 2006, Vol. 61, pp. 466-471.

8. Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E., Craighead N., DiMercurio B.S., Koziol D.E., Harlan D.M., Kirk A.D., Blair P.J. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/ CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes. Transplantation, 2001, Vol. 72, pp. 1444-1450.

9. Liu Y., Zhuo A., Liu W., Xu S., Li S. The -33C/T polymorphism in the interleukin 4 gene is associated with asthma risk: a meta-analysis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2014, Vol. 24, no. 2, pp. 114-121.

10. Malek T.R. The main function of IL-2 is to promote the development of T regulatory cells. J. Leukoc. Biol., 2003, Vol. 74, no. 6, pp. 961-965.

11. Matesanz F., Fedetz M., Leyva L., Delgado C., Fernández O., Alcina A. Effects of the multiple sclerosis associated -330 promoter polymorphism in IL2 allelic expression. J. Neuroimmunol., 2004, Vol. 148, no. 1-2, pp. 212-217.

12. Mörmann M., Rieth H., Hua T.D., Assohou C., Roupelieva M., Hu S.L., Kremsner P.G., Luty A.J., Kube D. Mosaics of gene variations in the Interleukin-10 gene promoter affect interleukin-10 production depending on the stimulation used. Genes Immun., 2004, Vol. 5, no. 4, pp. 246-255.

13. Movahedi M., Mahdaviani S.A., Rezaei N., Moradi B., Dorkhosh S., Amirzargar A.A. IL-10, TGF-beta, IL-2, IL-12, and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma. J. Asthma, 2008, Vol. 45, no. 9, pp. 790-794.

14. Nicolae D., Cox N.J., Lester L.A., Schneider D., Tan Z., Billstrand C., Kuldanek S., Donfack J., Kogut P., Patel N.M., Goodenbour J., Howard T., Wolf R., Koppelman G.H., White S.R., Parry R., Postma D.S., Meyers D., Bleecker E.R., Hunt J.S., Solway J., Ober C. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21. Am. J. Hum. Genet., 2005, Vol. 76, no. 2, pp. 349-357.

15. Nie W., Zhu Z., Pan X., Xiu Q. The interleukin-4 -589C/T polymorphism and the risk of asthma: a metaanalysis including 7,345 cases and 7,819 controls. Gene, 2013, Vol. 10, no. 520 (1), pp. 22-29.

16. Padrón-Morales J., Sanz C., Dávila I., Muñoz-Bellido F., Lorente F., Isidoro-García M. Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2013, Vol. 23, no. 7, pp. 487-494.

17. Sharma S., Sharma A., Kumar S., Sharma S.K., Ghosh B. Association of TNF haplotypes with asthma, serum IgE levels, and correlation with serum TNF-(alpha) levels. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2006, Vol. 35, pp. 488-495.

18. Smolnikova M.V., Smirnova S.V., Freidin M.B., Tyutina O.S. Immunological parameters and gene polymorphisms (C-590T IL4, C-597A IL10) in severe bronchial asthma in children from the Krasnoyarsk region, West Siberia. J. Circumpolar. Health., 2013, Vol. 5, p. 72.

19. Tang L., Lin H.G., Chen B.F. Association of IL-4 promoter polymorphisms with asthma: a meta-analysis. Genet. Mol. Res., 2014, Vol. 28, no. 13 (1), pp. 1383-1394.

20. Tang S.P., Liu Y.L., Wang S.B., Weng S.F., Chen S., Zhang M.J., Dong L., Guo Y.H., Lin D.R., Hua Y.H., Wang D.Y. Trends in prevalence and risk factors of childhood asthma in Fuzhou, a city in Southeastern China. J. Asthma, 2015, Vol. 52, no. 1, pp. 10-15.

21. Virchow J.C. Jr., Walker C., Hafner D., Kortsik C., Werner P., Matthys H., Kroegel C. T cells and cytokines in bronchoalveolar lavage fluid after segmental allergen provocation in atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol. 151, pp. 960-968.

22. Wang R.S., Jin H.X., Shang S.Q., Liu X.Y., Chen S.J., Jin Z.B. Associations of IL-2 and IL-4 Expression and Polymorphisms With the Risks of Mycoplasma pneumoniae Infection and Asthma in Children. Arch. Bronconeumol., 2015, Vol. 51, no. 11, pp. 571-578.

23. Yang H.J. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis. Arch. Med. Res., 2013, Vol. 44, no. 2, pp. 127-135.

24. Zhang J., Tian C., Xiao Y., He C., Bogati A., Huang J., Fan H. The -308 G/A polymorphism in TNF-α gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis. J. Clin. Immunol., 2011, Vol. 31, pp. 174-185.

25. Zhang S., Li Y., Liu Y. Interleukin-4 -589C/T Polymorphism is Associated with Increased Pediatric Asthma Risk: A Meta-Analysis. Inflammation, 2015, Vol. 38, no. 3, pp. 1207-1212.