mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-2017-5-605-614mimmun-1362Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГЕНЫ ЦИТОКИНОВ КАК ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ И НЕКОНТРОЛИРУЕМЫМ ТЕЧЕНИЕМCYTOKINE GENES AS GENETIC MARKERS OF CONTROLLED AND UNCONTROLLED ATOPIC BRONCHIAL ASTHMAСмольниковаМ. В.SmolnikovaM. V.

Смольникова М.В. – к.б.н., ведущий научный сотрудник, Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр СО РАН», Научноисследовательский институт медицинских проблем Севера.

660022, Россия, г. Красноярск.  ул. Партизана Железняка, 3г. 

Smolnikova M.V., PhD (Biology), Leading Research Associate, Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Scientific Research Institute of Medical Problems of the North.

660022, Russian Federation, Krasnoyarsk,  P. Zheleznyak str., 3g. 

smarinv@yandex.ruФрейдинМ. Б.FreidinM. B.

Фрейдин М.Б. – д.б.н., старший научный сотрудник, Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, г. Томск, Россия; Отдел близнецовых исследований и генетической эпидемиологии, Королевский колледж Лондона, Лондон, Великобритания.

Freidin M.B., PhD, MD (Biology), Senior Research Associate, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Меdical Center, Russian Academy of Sciences, Tomsk, Russian Federation; Department of Twin Research and Genetic Epidemiology, King’s College London, London, United Kingdom

СмирноваС. В.SmirnovaS. V.

Смирнова С.В. – д.м.н., профессор, руководитель научного направления, Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр СО РАН»,  Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера.

г. Красноярск.

Smirnova S.V., PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Scientific Direction, Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center» of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Scientific Research Institute of Medical Problems of the North.

Krasnoyarsk.

Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр СО РАН», Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера.Russian FederationНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Отдел близнецовых исследований и генетической эпидемиологии, Королевский колледж Лондона.Russian Federation201720102017195605614Copyright © Смольникова М.В., Фрейдин М.Б., Смирнова С.В., 20172017Смольникова М.В., Фрейдин М.Б., Смирнова С.В.Smolnikova M.V., Freidin M.B., Smirnova S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/1362

Атопическая бронхиальная астма (АБА) является многофакторным заболеванием и ее развитие зависит как от множества факторов окружающей среды, так и генетической компоненты. Генетические факторы риска развития АБА могут влиять на фенотип заболевания и степень контроля его течения. Существенный вклад в патогенез АБА вносят гены цитокинов, участвующие в иммунном ответе, развитии и активации воспаления дыхательных путей. Предполагается, что степень контроля заболевания является генно-опосредованным процессом и во многом зависит от наличия того или иного аллельного варианта в генах медиаторов, участвующих в патогенезе АБА. Знания о генетических маркерах позволит прогнозировать течение атопической бронхиальной астмы у детей. Исследование проведено для оценки ассоциации генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов с уровнем контроля течения атопической бронхиальной астмы (АБА). У больных детей с контролируемым (КАБА) и неконтролируемым (НАБА) течением заболевания (n = 110), а также в популяционной выборке (n = 138) изучены 11 полиморфизмов генов IL2 (rs2069762), IL4 (rs2070874 и rs2243250), IL5 (rs2069812), IL10 (rs1800872 и rs1800896), IL12B (rs3212227), TNFA (rs1800629 и rs1800630), TGFB1 (rs1800469), IFNG (rs2069705), кодирующих цитокины, принимающие активное участие в развитии и регуляции аллергического воспаления. По данным проведенного исследования, у европеоидов Восточной Сибири частоты аллелей и генотипов по изученным полиморфизмам соответствуют таковым в других европеоидных популяциях мира. Получены статистически значимые отличия между группой НАБА и контрольной выборкой по частотам генотипов IL2 (rs2069762): генотип GG чаще встречается в контрольной группе (14,1% по сравнению с 5,9% в группе НАБА, р = 0,03). Показано, что аллель IL2*T или генотип ТТ (rs2069762) предрасполагает к развитию неконтролируемого течения АБА. При сравнении гаплотипов IL4 (rs2070874 и rs2243250) с поправкой на пол и возраст, с использованием аддитивной модели наследования, показано, что наиболее часто встречающийся гаплотип СC (частота в группах АБА/КАБА/НАБА составляет 0,75/0,76/0,74 соответственно) является протективным в отношении риска развития атопической бронхиальной астмы (RR 0,53; SE 0,32; p = 0,0439). Сравнительный анализ гаплотипов TNFA (rs1800629 и rs1800630) с поправкой на пол и возраст, с использованием аддитивной модели наследования, показал, что гаплотип GC является протективным в отношении риска развития АБА (RR 0,59±0,17; р = 0,0028), а гаплотип GA – предрасполагающим к заболеванию (RR 2,07±0,25; р = 0,0034). Это характерно для атопической бронхиальной астмы вне зависимости от степени контроля заболевания (КАБА GA: RR 1,93±1,2; p = 0,0414; НАБА GA: RR 2,43±0,31; p = 0,0051). Установлено, что гены цитокинов вносят вклад в развитие АБА у детей. Эти данные для европеоидной популяции Восточной Сибири получены впервые и представляют интерес с точки зрения пополнения данных о вкладе полиморфизма генов цитокинов в развитие атопической бронхиальной астмы и контроля течения заболевания у детей.

Atopic bronchial asthma (ABA) is a multifactorial disease; its development is dependent on many environmental and genetic factors. Genetic risk factors can affect the clinical phenotype of ABA and the level of therapeutic control over the disease. Cytokine genes are crucially important in pathogenesis of ABA as they encode proteins participating in immune response and development of inflammation in bronchi. It was suggested that the therapeutic control of the disease is genetically mediated and depends on the presence of one or another allele in genes of mediators, participating in ABA pathogenesis. The knowledge about genetic markers will allow to predict clinical course of ABA in children. We carried out the analysis of association between genes of pro- and anti-inflammatory cytokines with the level of therapeutic control of ABA. In children with controlled and uncontrolled ABA (CABA and UABA, respectively; n = 110), and in general a population sample (n = 138), we analysed 11 polymorphisms: IL2 (rs2069762), IL4 (rs2070874 и rs2243250), IL5 (rs2069812), IL10 (rs1800872 and rs1800896), IL12B (rs3212227), TNFA (rs1800629 and rs1800630), TGFB1 (rs1800469), and IFNG (rs2069705), encoding cytokines actively participating at the development of allergic inflammation. According to results of present study, the prevalence of alleles and genotypes of the analysed loci in the East Siberia Caucasians is consistent with the data in other world Caucasian populations. We have found statistically significant differences between UABA and control groups for the prevalence of IL2 (rs2069762) polymorphism: GG genotype was more common in control group (14.1% compared to 5.9%, р = 0.03). It was shown that the IL2*T allele and ТТ genotype of the rs2069762 are associated with the increased risk of uncontrolled ABA. A comparison of the haplotypes of IL4 (rs2070874 and rs2243250) gene with correction for sex and age within an additive model revealed that the most common haplotype СC (prevalence in ABA/CABA/UABA groups is 0.75/0.76/0.74, respectively) is protective against the development of ABA (RR 0.53±0.32; p = 0.044). A comparative analysis of TNFA (rs1800629 and rs1800630) haplotypes has shown the GC haplotype to be protective against the risk of ABA (RR 0.59±0.17; р = 0.003) while the GA haplotype is positively associated with the disease (RR 2.07±0.25; р = 0.003). This was true for BA, regardless of the control over the disease (CABA GA: RR 1.93±1.2; p = 0.041; UABA GA: RR 2.43±0.31; p = 0.005). Thus, it was established that the studied cytokine genes are important for the development of ABA in children. These data were obtained for the first time for Caucasians of East Siberia. They are of interest in terms of accumulation of the data about the impact of cytokine genes polymorphism upon development of ABA and its therapeutic control in children.

атопиявоспалениебронхиальная астмацитокиныполиморфизм геновконтроль заболеванияatopyinflammationbronchial asthmacytokinesgene polymorphismdisease controlReferencesBarnes K.C., Freidhoff L.R., Nickel R., Chiu Y.F., Juo S.H., Hizawa N., Naidu R.P., Ehrlich E., Duffy D.L., Schou C., Levett P.N., Marsh D.G., Beaty T.H. Dense mapping of chromosome 12q13.12-q23.3 and linkage to asthma and atopy. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, Vol. 104, pp. 485-491.Barnes K.C., Freidhoff L.R., Nickel R., Chiu Y.F., Juo S.H., Hizawa N., Naidu R.P., Ehrlich E., Duffy D.L., Schou C., Levett P.N., Marsh D.G., Beaty T.H. Dense mapping of chromosome 12q13.12-q23.3 and linkage to asthma and atopy. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, Vol. 104, pp. 485-491.Carroll M.C., Katzman P., Alicot E.M., Koller B.H., Geraghty D.E., Orr H.T., Strominger J.L., Spies T. Linkage map of the human major histocompatibility complex including the tumor necrosis factor genes. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, no. 23, pp. 8535-8539.Carroll M.C., Katzman P., Alicot E.M., Koller B.H., Geraghty D.E., Orr H.T., Strominger J.L., Spies T. Linkage map of the human major histocompatibility complex including the tumor necrosis factor genes. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, Vol. 84, no. 23, pp. 8535-8539.Chen T., Liang W., Gao L., Wang Y., Liu Y., Zhang L., Zhang L. Association of single nucleotide polymorphisms in interleukin 12 (IL-12A and -B) with asthma in a Chinese population. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 7, pp. 603-606.Chen T., Liang W., Gao L., Wang Y., Liu Y., Zhang L., Zhang L. Association of single nucleotide polymorphisms in interleukin 12 (IL-12A and -B) with asthma in a Chinese population. Hum. Immunol., 2011, Vol. 72, no. 7, pp. 603-606.Chen X., Xiong L., Qin S., Ma W., Zhou Q. Effect of tumor necrosis factor-alpha antagonism in asthma: a meta-analysis of the published literature. J. Huazhong Univ. Sci. Technoloq. Med. Sci., 2011, Vol. 31, no. 1, pp. 137-141.Chen X., Xiong L., Qin S., Ma W., Zhou Q. Effect of tumor necrosis factor-alpha antagonism in asthma: a meta-analysis of the published literature. J. Huazhong Univ. Sci. Technoloq. Med. Sci., 2011, Vol. 31, no. 1, pp. 137-141.Eijkemans M., Mommers M., de Vries S.I., van Buuren S., Stafleu A., Bakker I., Thijs C. Asthmatic symptoms, physical activity, and overweight in young children: a cohort study. Pediatrics, 2008, Vol. 121, no. 3, pp. e666-672.Eijkemans M., Mommers M., de Vries S.I., van Buuren S., Stafleu A., Bakker I., Thijs C. Asthmatic symptoms, physical activity, and overweight in young children: a cohort study. Pediatrics, 2008, Vol. 121, no. 3, pp. e666-672.Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease. Comp. Func. Genomics, 2003, Vol. 4, no. 3, pp. 346-350.Freidin M.B., Kobyakova O.S., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. Association of polymorphisms in the human IL4 and IL5 genes with atopic bronchial asthma and severity of the disease. Comp. Func. Genomics, 2003, Vol. 4, no. 3, pp. 346-350.Gao J., Shan G., Sun B., Thompson P.J., Gao X. Association between polymorphism of tumour necrosis factor α-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis. Thorax, 2006, Vol. 61, pp. 466-471.Gao J., Shan G., Sun B., Thompson P.J., Gao X. Association between polymorphism of tumour necrosis factor α-308 gene promoter and asthma: a meta-analysis. Thorax, 2006, Vol. 61, pp. 466-471.Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E., Craighead N., DiMercurio B.S., Koziol D.E., Harlan D.M., Kirk A.D., Blair P.J. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/ CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes. Transplantation, 2001, Vol. 72, pp. 1444-1450.Hoffmann S.C., Stanley E.M., Darrin Cox E., Craighead N., DiMercurio B.S., Koziol D.E., Harlan D.M., Kirk A.D., Blair P.J. Association of cytokine polymorphic inheritance and in vitro cytokine production in anti-CD3/ CD28-stimulated peripheral blood lymphocytes. Transplantation, 2001, Vol. 72, pp. 1444-1450.Liu Y., Zhuo A., Liu W., Xu S., Li S. The -33C/T polymorphism in the interleukin 4 gene is associated with asthma risk: a meta-analysis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2014, Vol. 24, no. 2, pp. 114-121.Liu Y., Zhuo A., Liu W., Xu S., Li S. The -33C/T polymorphism in the interleukin 4 gene is associated with asthma risk: a meta-analysis. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2014, Vol. 24, no. 2, pp. 114-121.Malek T.R. The main function of IL-2 is to promote the development of T regulatory cells. J. Leukoc. Biol., 2003, Vol. 74, no. 6, pp. 961-965.Malek T.R. The main function of IL-2 is to promote the development of T regulatory cells. J. Leukoc. Biol., 2003, Vol. 74, no. 6, pp. 961-965.Matesanz F., Fedetz M., Leyva L., Delgado C., Fernández O., Alcina A. Effects of the multiple sclerosis associated -330 promoter polymorphism in IL2 allelic expression. J. Neuroimmunol., 2004, Vol. 148, no. 1-2, pp. 212-217.Matesanz F., Fedetz M., Leyva L., Delgado C., Fernández O., Alcina A. Effects of the multiple sclerosis associated -330 promoter polymorphism in IL2 allelic expression. J. Neuroimmunol., 2004, Vol. 148, no. 1-2, pp. 212-217.Mörmann M., Rieth H., Hua T.D., Assohou C., Roupelieva M., Hu S.L., Kremsner P.G., Luty A.J., Kube D. Mosaics of gene variations in the Interleukin-10 gene promoter affect interleukin-10 production depending on the stimulation used. Genes Immun., 2004, Vol. 5, no. 4, pp. 246-255.Mörmann M., Rieth H., Hua T.D., Assohou C., Roupelieva M., Hu S.L., Kremsner P.G., Luty A.J., Kube D. Mosaics of gene variations in the Interleukin-10 gene promoter affect interleukin-10 production depending on the stimulation used. Genes Immun., 2004, Vol. 5, no. 4, pp. 246-255.Movahedi M., Mahdaviani S.A., Rezaei N., Moradi B., Dorkhosh S., Amirzargar A.A. IL-10, TGF-beta, IL-2, IL-12, and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma. J. Asthma, 2008, Vol. 45, no. 9, pp. 790-794.Movahedi M., Mahdaviani S.A., Rezaei N., Moradi B., Dorkhosh S., Amirzargar A.A. IL-10, TGF-beta, IL-2, IL-12, and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma. J. Asthma, 2008, Vol. 45, no. 9, pp. 790-794.Nicolae D., Cox N.J., Lester L.A., Schneider D., Tan Z., Billstrand C., Kuldanek S., Donfack J., Kogut P., Patel N.M., Goodenbour J., Howard T., Wolf R., Koppelman G.H., White S.R., Parry R., Postma D.S., Meyers D., Bleecker E.R., Hunt J.S., Solway J., Ober C. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21. Am. J. Hum. Genet., 2005, Vol. 76, no. 2, pp. 349-357.Nicolae D., Cox N.J., Lester L.A., Schneider D., Tan Z., Billstrand C., Kuldanek S., Donfack J., Kogut P., Patel N.M., Goodenbour J., Howard T., Wolf R., Koppelman G.H., White S.R., Parry R., Postma D.S., Meyers D., Bleecker E.R., Hunt J.S., Solway J., Ober C. Fine mapping and positional candidate studies identify HLA-G as an asthma susceptibility gene on chromosome 6p21. Am. J. Hum. Genet., 2005, Vol. 76, no. 2, pp. 349-357.Nie W., Zhu Z., Pan X., Xiu Q. The interleukin-4 -589C/T polymorphism and the risk of asthma: a metaanalysis including 7,345 cases and 7,819 controls. Gene, 2013, Vol. 10, no. 520 (1), pp. 22-29.Nie W., Zhu Z., Pan X., Xiu Q. The interleukin-4 -589C/T polymorphism and the risk of asthma: a metaanalysis including 7,345 cases and 7,819 controls. Gene, 2013, Vol. 10, no. 520 (1), pp. 22-29.Padrón-Morales J., Sanz C., Dávila I., Muñoz-Bellido F., Lorente F., Isidoro-García M. Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2013, Vol. 23, no. 7, pp. 487-494.Padrón-Morales J., Sanz C., Dávila I., Muñoz-Bellido F., Lorente F., Isidoro-García M. Polymorphisms of the IL12B, IL1B, and TNFA genes and susceptibility to asthma. J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2013, Vol. 23, no. 7, pp. 487-494.Sharma S., Sharma A., Kumar S., Sharma S.K., Ghosh B. Association of TNF haplotypes with asthma, serum IgE levels, and correlation with serum TNF-(alpha) levels. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2006, Vol. 35, pp. 488-495.Sharma S., Sharma A., Kumar S., Sharma S.K., Ghosh B. Association of TNF haplotypes with asthma, serum IgE levels, and correlation with serum TNF-(alpha) levels. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2006, Vol. 35, pp. 488-495.Smolnikova M.V., Smirnova S.V., Freidin M.B., Tyutina O.S. Immunological parameters and gene polymorphisms (C-590T IL4, C-597A IL10) in severe bronchial asthma in children from the Krasnoyarsk region, West Siberia. J. Circumpolar. Health., 2013, Vol. 5, p. 72.Smolnikova M.V., Smirnova S.V., Freidin M.B., Tyutina O.S. Immunological parameters and gene polymorphisms (C-590T IL4, C-597A IL10) in severe bronchial asthma in children from the Krasnoyarsk region, West Siberia. J. Circumpolar. Health., 2013, Vol. 5, p. 72.Tang L., Lin H.G., Chen B.F. Association of IL-4 promoter polymorphisms with asthma: a meta-analysis. Genet. Mol. Res., 2014, Vol. 28, no. 13 (1), pp. 1383-1394.Tang L., Lin H.G., Chen B.F. Association of IL-4 promoter polymorphisms with asthma: a meta-analysis. Genet. Mol. Res., 2014, Vol. 28, no. 13 (1), pp. 1383-1394.Tang S.P., Liu Y.L., Wang S.B., Weng S.F., Chen S., Zhang M.J., Dong L., Guo Y.H., Lin D.R., Hua Y.H., Wang D.Y. Trends in prevalence and risk factors of childhood asthma in Fuzhou, a city in Southeastern China. J. Asthma, 2015, Vol. 52, no. 1, pp. 10-15.Tang S.P., Liu Y.L., Wang S.B., Weng S.F., Chen S., Zhang M.J., Dong L., Guo Y.H., Lin D.R., Hua Y.H., Wang D.Y. Trends in prevalence and risk factors of childhood asthma in Fuzhou, a city in Southeastern China. J. Asthma, 2015, Vol. 52, no. 1, pp. 10-15.Virchow J.C. Jr., Walker C., Hafner D., Kortsik C., Werner P., Matthys H., Kroegel C. T cells and cytokines in bronchoalveolar lavage fluid after segmental allergen provocation in atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol. 151, pp. 960-968.Virchow J.C. Jr., Walker C., Hafner D., Kortsik C., Werner P., Matthys H., Kroegel C. T cells and cytokines in bronchoalveolar lavage fluid after segmental allergen provocation in atopic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, Vol. 151, pp. 960-968.Wang R.S., Jin H.X., Shang S.Q., Liu X.Y., Chen S.J., Jin Z.B. Associations of IL-2 and IL-4 Expression and Polymorphisms With the Risks of Mycoplasma pneumoniae Infection and Asthma in Children. Arch. Bronconeumol., 2015, Vol. 51, no. 11, pp. 571-578.Wang R.S., Jin H.X., Shang S.Q., Liu X.Y., Chen S.J., Jin Z.B. Associations of IL-2 and IL-4 Expression and Polymorphisms With the Risks of Mycoplasma pneumoniae Infection and Asthma in Children. Arch. Bronconeumol., 2015, Vol. 51, no. 11, pp. 571-578.Yang H.J. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis. Arch. Med. Res., 2013, Vol. 44, no. 2, pp. 127-135.Yang H.J. Association between the interleukin-4 gene C-589T and C+33T polymorphisms and asthma risk: a meta-analysis. Arch. Med. Res., 2013, Vol. 44, no. 2, pp. 127-135.Zhang J., Tian C., Xiao Y., He C., Bogati A., Huang J., Fan H. The -308 G/A polymorphism in TNF-α gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis. J. Clin. Immunol., 2011, Vol. 31, pp. 174-185.Zhang J., Tian C., Xiao Y., He C., Bogati A., Huang J., Fan H. The -308 G/A polymorphism in TNF-α gene is associated with asthma risk: an update by meta-analysis. J. Clin. Immunol., 2011, Vol. 31, pp. 174-185.Zhang S., Li Y., Liu Y. Interleukin-4 -589C/T Polymorphism is Associated with Increased Pediatric Asthma Risk: A Meta-Analysis. Inflammation, 2015, Vol. 38, no. 3, pp. 1207-1212.Zhang S., Li Y., Liu Y. Interleukin-4 -589C/T Polymorphism is Associated with Increased Pediatric Asthma Risk: A Meta-Analysis. Inflammation, 2015, Vol. 38, no. 3, pp. 1207-1212.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.