ЦИТОКИНПРОДУЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК КРОВИ И ЕЕ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ЭКСПРЕССИЕЙ ГЕПАРАНАЗЫ-1 ПРИ ЖЕЛУДОЧНОМ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между цитокинпродуцирующим потенциалом иммунокомпетентных клеток крови (ИКК) и экспрессией гепараназы-1 при аденомах и аденокарциномах желудка. Исследовали спонтанный и стимулированный поликлональными активаторами цитокинпродуцирующий потенциал ИКК периферической крови 32 больных с аденомами и 36 больных с аденокарциномами желудка, значения которого выражали с помощью индекса влияния поликлональных активаторов (ИВПА) на продукцию цитокинов. У больных с аденомами желудка показатели ИВПА на продукцию IL-1ra, ТNFα, IL-18, IFNγ превышали величины аналогичных показателей больных с аденокарциномами. Пределы вариабельности экспрессии гепараназы-1 в эпителии аденом составили интервал величин 0,27-3,00; в строме аденом – 2,27-11,48. Пределы вариабельности экспрессии гепараназы-1 в аденокарциномах (по % суммарно окрашенной площади) в значительной степени варьировали от 1,79 до 14,26, что было обусловлено наличием больных с различными вариантами дифференцировки аденокарцином. Установлено, что величина показателя экспрессии гепараназы-1 находилась в прямой корреляционной связи с количеством регионарных лимфоузлов с метастазами. С помощью многомерного анализа была выявлена каноническая корреляция между величинами экспрессии гепараназы-1 в эпителии аденом и ИВПА на продукцию IL-2, IL-6 и IL-8, ИВПА на продукцию IL-18, IL-18BP, IL-8. Также выявлена каноническая корреляция между экспрессией гепараназы-1 в строме аденом и ИВПА на продукцию IL-1ra, TNFα, IL-18. Полученные данные свидетельствуют о существовании молекулярно-клеточных механизмов, опосредованных цитокинами и гепараназой-1, с общим вектором действия, обеспечивающим опухолевую прогрессию.

1. Бабышкина Н.Н., Стахеева М.Н., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В., Гарбуков Е.Ю. Иммунологические параметры и уровень продукции цитокинов у больных с пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы // Цитокины и воспаление, 2006. Т. 5, № 1. С. 37-43. [Babyshkina N.N., Stakheyeva M.N., Slonimskaya E.M., Tcherdyntseva N.V., Garbukov E.Yu. Immu-nological parameters and cytokine production level in patients with proliferative diseases and breast cancer. Tsitokiny i vospalenie = Cytokines and Inflammation, 2006, Vol. 5, no. 1, pp. 37-43. (In Russ.)]

2. Кунин И.С., Бобоев М.М., Куценко О.С. Мостович Л.А., Айдагулова С.В., Григорьева Э.В. Молекулярные маркеры метастазирования аденокарциномы предстательной железы // Онкоурология, 2012. № 4. С. 44-48. [Kunin I.S., Boboev M.M., Kutsenko O.S., Mostovich L.A., Aidagulova S.V., Grigorieva E.V. Molecular markers for metastatic prostate adeno-carcinoma. Onkourologiya = Oncourology, 2012, Vol. 8, no. 4, pp. 48-52. (In Russ.)]

3. Соснина А.В., Аутеншлюс А.И., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Рукавишников М.Ю., Михайлова Е.С., Морозов Д.В., Фурсов С.А., Агарина Н.В. Цитокинпродуцирующая функция клеток периферической крови у больных колоректальным раком // Медицинская иммунология, 2011. Т. 13, № 2-3. С. 197-204. [Sosnina A.V., Autenshlyus A.I., Velikaya N.V., Varaksin N.A., Rukhavishnikov M.Yu., Mikhailova E.S., Morozov D.V., Fursov S.A., Agarina N.V. Cytokine-producing function of peripheral blood cells in colorectal cancer Patients. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2011, Vol. 13, no. 2-3, pp. 197-204. (In Russ.)] http://dx.doi.org/10.15789/1563-0625-2011-2-3-197-204

4. Соснина А.В., Великая Н.В., Вараксин Н.А., Гришаев Н.П., Аутеншлюс А.И. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Новосибирск: ЗАО ИПП ОФСЕТ, 2014. 128 с. [Sosnina A.V., Velikaya N.V., Varaksin N. A., Grishaev N.P., Autenshlyus A. I. The role of cytokines in the pathogenesis of malignant neoplasms]. Novosibirsk: ZAO IPP OFFSET, 2014. 128 p.

5. Bernfield M., Gotte M., Park P., Reizes O., Fitzgerald M., Lincecum J., Zako M. Functions of cell surface heparan sulfate proteoglycans. Annu. Rev. Biochem., 1999, Vol. 68, pp. 729-777.

6. Capila I., Linhardt R. Heparin-protein interactions. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, Vol. 41, pp. 391-412.

7. Chen G., Wang D., Vikramadithyan R., Yagyu H., Saxena U., Pillarisetti S., Goldberg I. Inflammatory

8. cytokines and fatty acids regulate endothelial cell heparanase expression. Biochemistry, 2004, Vol. 43, no. 17, pp. 4971-4977.

9. Cheng C., Lu X., Wang G. Zheng L., Shu X., Zhu S., Liu K., Wu K., Tong Q. Expression of SATB1 and heparanase in gastric cancer and its relationship to clinicopathologic features. APMIS, 2010, Vol. 118, no. 11, pp. 855-863.

10. Conti-Freitas L., Foss-Freitas M., Mamede R., Foss N. Effect of BCG stimulus on proinflammatory cytokine production in laryngeal cancer. Cancer Immunol. Immunother., 2009, Vol. 58, no. 1, pp. 25-29.

11. Esko J., Selleck S. Order out of chaos: assembly of ligand binding sites in heparan sulfate. Annu. Rev. Biochem, 2002, Vol. 71, pp. 435-471.

12. Gomceli I., Demiriz B., Tez M. Gastric carcinogenesis. World J. Gastroenterol., 2012, Vol. 18, no. 37, pp. 5164-5170.

13. Heriot A., Marriott J., Cookson S., Kumar D., Dalgleish A. Reduction in cytokine production in colorectal cancer patients: association with stage and reversal by resection. Br. J. Cancer, 2000, Vol. 82, no. 5, pp. 1009-1012.

14. Lindahl U., Li J. Interactions between heparan sulfate and proteins-design and functional implications. Intl. Rev. Cell Mol. Bio, 2009, Vol. 276, pp. 105-159.

15. Lu B., Finn O. T-cell death and cancer immune tolerance. Cell Death Differ., 2008, Vol. 15, no. 1, pp. 70-79.

16. Neuner A., Schindel M., Wildenbergv U., Muley T., Lahm H., Fische J. Cytokine secretion: clinical relevance of immunosuppression in non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2001, Vol. 34, Suppl. 2, pp. 79-82.

17. Nobuhisa T., Naomoto Y., Ohkawa T., Takaoka M., Ono R., Murata T., Gunduz M., Shirakawa Y., Yamatsuji T., Haisa M., Matsuoka J., Tsujigiwa H., Nagatsuka H., Nakajima M., Tanaka N. Heparanase expression correlates with malignant potential in human colon cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol,, 2005, Vol. 131, pp. 229-237.

18. Ohkawa T., Naomoto Y., Takaoka M., Nobuhisa T., Noma K., Motoki T., Murata T., Uetsuka H., Kobayashi M., Shirakawa Y., Yamatsuji T., Matsubara N., Matsuoka J., Haisa M., Gunduz M., Tsujigiwa H., Nagatsuka H., Hosokawa M., Nakajima M., Tanaka N. Localization of heparanase in esophageal cancer cells: respective roles in prognosis and differentiation. Lab. Invest., 2004, Vol. 84, pp. 1289-1304.

19. Rachel L., Freeman C., Yu D., Hindmarsh E., Tymms K., Parish C. Smith P. Dramatic regulation of heparanase activity and angiogenesis gene expression in synovium from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 2008, Vol. 58, no. 6, pp. 1590-1600.

20. Suhovskih A., Tsidulko A., Kutsenko O., Kovner A., Aidagulova S., Ernberg I., Grigorieva E. Transcriptional activity of heparan sulfate biosynthetic machinery is specifically impaired in benign prostate hyperplasia and prostate cancer. Front. Oncol., 2014, Vol. 4., no. 79, pp. 1-10.

21. Takaoka M., Naomoto Y., Ohkawa T., Uetsuka H., Shirakawa Y., Uno F., Fujiwara T., Gunduz M., Nagatsuka H., Nakajima M., Tanaka N., Haisa M. Heparanase expression correlates with invasion and poor prognosis in gastric cancers. Lab. Invest., 2003, Vol. 83, pp. 613-622.

22. Tang W., Nakamura Y., Tsujimoto M., Sato M., Wang X., Kurozumi K., Nakahara M., Nakao K., Nakamura M., Mori I., Kakudo K. Heparanase: a key enzyme in invasion and metastasis of gastric carcinoma. Modern Pathol., 2002, Vol. 15, no. 6, pp. 593-598.

23. Waugh D.J., Wilson C. The interleukin-8 pathway in cancer. Clin. Cancer Res., 2008, Vol. 14, no. 21, pp. 6735-6741.

24. Weinberg R.A. Mechanisms of malignant progression. Carcinogenesis, 2008, Vol. 29, pp. 1092-1095.

25. Wen Z., Ouyang Q., Chen D., Su X. Interleukin 18 expression in colon cancer and adenoma. Journal of Sichuan. Univ., 2003, Vol. 34, pp. 262-264.

26. Whitelock J., Iozzo R.V. Heparan sulfate: a complex polymer charged with biological activity. Chem. Rev., 2005, Vol. 105, pp. 2745-2764.

27. Xie Z., Liu Y., Jia L., He Y. Heparanase expression, degradation of basement membrane and low degree of infiltration by immunocytes correlate with invasion and progression of human gastric cancer. World J. Gastroenterol., 2008, Vol. 14, no. 24, pp. 3812-3818.

28. Yingying X., Yong Z., Zhenning W., Xue Z., Li J., Yang L., Huimian X. Role of heparanase-1 in gastric

29. carcinoma invasion. Asian Pacific. J. Cancer Prev., 2009, Vol. 10, no. 1, pp. 151-154.

30. Zheng L., Pu J., Jiang G., Weng M., He J., Mei H., Hou X., Tong Q. Abnormal expression of early growth response 1 in gastric cancer: association with tumor invasion, metastasis and heparanase transcription. Pathol. Int., 2010, Vol. 60, pp. 268-277.