РОЛЬ КОИНФЕКЦИИ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С В НАРУШЕНИИ ПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ТИМУСА У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ НА ФОНЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИ НЕЭФФЕКТИВНОЙ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

Резюме. Исследована роль коинфекции вирусным гепатитом С (ВГС) в нарушении восстановления CD4+Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных больных, получающих антиретровирусную терапию (АРТ). Обследовано 78 пациентов с эффективным вирусологическим ответом на АРТ (вирусная нагрузка < 50 копий/мл), ответивших и не ответивших ростом числа CD4+Т-клеток на терапию через два года лечения. Контрольную группу составил 21 относительно здоровый доброволец. Проведена оценка количества основных субпопуляций Т-лимфоцитов, определены темпы их гибели. Продуктивная функция тимуса оценивалась по числу αTREC-положительных CD4+ и CD8+Т-клеток. Показано, что для ВИЧ/ВГС-коинфекции характерно более низкое, по сравнению с ВИЧ-моноинфекцией, количество CD4+T-лимфоцитов в крови, что не связано с увеличенными темпами их гибели. Также продемонстрировано, что коинфекция ВГС снижает продукцию CD4+, но не CD8+T-клеток вилочковой железой.

1. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 36. – М., Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2012. VICH-infektsiya. Informatsionnyy byulleten` № 36 [HIV-infection. Newsletter number 36]. Moscow Federal Research and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS, 2012. 53 p.

2. Шмагель Н.Г., Шмагель К.В., Черешнев В.А. Клинические аспекты неэффективности высокоактивной антиретровирусной терапии // Инфекционные болезни. – 2011. – Т. 9, № 1. – С. 5-10. Shmagel N.G., Shmagel K.V., Chereshnev V.A. Klinicheskie aspekty neeffektivnosti vysokoaktivnoy antiretrovirusnoy terapii [Clinical aspects of inefficiency of highly active antiretroviral therapy]. Infektsionnye bolezni – Infectious Diseases, 2011, vol. 9, no. 1, pp. 5-10.

3. Flynn J.K., Dore G.J., Matthews G., Hellard M., Yeung B., Rawlinson W.D., White P.A., Kaldor J.M., Lloyd A.R., Ffrench R.A., ATAHC Study Group. Impaired hepatitis C virus (HCV)-specific interferon-γ responses in individuals with HIV who acquire HCV infection: correlation with CD4(+) T-cell counts. J. Infect. Dis., 2012, vol. 206, pp. 1568-1576.

4. Gazzola L., Tincati C., Bellistrì G.M., Monforte Ad., Marchetti G. The absence of CD4+ T cell count recovery despite receipt of virologically suppressive highly active antiretroviral therapy: clinical risk, immunological gaps, and therapeutic options. AIDS, 2009, vol. 48, pp. 328-337.

5. Autran B. Effects of antiretroviral therapy on immune reconstitution. Antivir. Ther., 1999, vol. 4, pp. 3-6.

6. Finkel T.H., Tudor-Williams G., Banda N.K., Cotton M.F., Curiel T., Monks C., Baba T.W., Ruprecht R.M., Kupfer A. Apoptosis occurs predominantly in bystander cells and not in productively infected cells of HIV- and SIV-infected lymph nodes. Nat. Med., 1995, vol. 1, pp. 129-134.

7. Pakker N.G., Notermans D.W., de Boer R.J., Roos M.T., de Wolf F., Hill A., Leonard J.M., Danner S.A., Miedema F., Schellekens P.T. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat. Med., 1998, vol. 4, pp. 208-214.

8. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D., Patel D.D., Hale L.P. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection. Annu Rev. Immunol., 2000, vol. 18, pp. 529-560.

9. McCune J.M. Thymic function in HIV-1 disease. Semin. Immunol., 1997, vol. 9, pp. 397-404.

10. Robbins G.K., Spritzler J.G., Chan E.S., Asmuth D.M., Gandhi R.T., Rodriguez B.A., Skowron G., Skolnik P.R., Shafer R.W., Pollard R.B., AIDS Clinical Trials Group 384 Team. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Clin. Infect. Dis., 2009, vol. 48, pp. 350-361.

11. Gonzalez V.D., Falconer K., Blom K.G., Reichard O., M rn B., Laursen A.L., Weis N., Alaeus A., Sandberg J.K. High levels of chronic immune activation in the T-cell compartments of patients coinfected with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus type 1 and on highly active antiretroviral therapy are reverted by alpha interferon and ribavirin treatment. J. Virol., 2009, vol. 21, pp. 11407-11141.

12. Gougeon M.L., Montagnier L. Apoptosis in AIDS. Science., 1993, vol. 260, pp. 1269-1270.

13. Jiao Y., Fu J., Xing S., Fu B., Zhang Z., Shi M., Wang X., Zhang J., Jin L., Kang F., Wu H., Wang F.S. The decrease of regulatory T cells correlates with excessive activation and apoptosis of CD8+ T cells in HIV-1-infected typical progressors, but not in long-term non-progressors. Immunology, 2009, vol. 128, pp. e366-375.

14. Lewis D.E., Gross K.L., Diez M.M., Martinez M.L., Lukefahr H.N., Kozinetz C.A., Arduino R.C. CD8 apoptosis may be a predictor of T cell number normalization after immune reconstitution in HIV. Journal of Translational Medicine, 2007, vol. 5, pp. 9-21.

15. Douek D.C., McFarland R.D., Keiser P.H., Gage E.A., Massey J.M., Haynes B.F., Polis M.A., Haase A.T., Feinberg M.B., Sullivan J.L., Jamieson B.D., Zack J.A., Picker L.J., Koup R.A. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. Nature, 1998, vol. 396, pp. 690-695.

16. Teixeira L., Valdez H., McCune J.M., Koup R.A., Badley A.D., Hellerstein M.K., Napolitano L.A., Douek D.C., Mbisa G., Deeks S., Harris J.M., Barbour J.D., Gross B.H., Francis I.R., Halvorsen R., Asaad R., Lederman M.M. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS, 2001, vol. 15, pp. 1749-1756.

17. Douek D.C., Betts M.R., Hill B.J., Little S.J., Lempicki R., Metcalf J.A., Casazza J., Yoder C., Adelsberger J.W., Stevens R.A., Baseler M.W., Keiser P., Richman D.D., Davey R.T., Koup R.A. Evidence for increased T cell turnover and decreased thymic output in HIV infection. J. Immunol., 2001, vol. 167, pp. 6663-6668.

18. Zhang J., Randall G., Higginbottom A., Monk P., Rice C.M., McKeating J.A. CD81 is required for hepatitis C virus glycoprotein-mediated viral infection. J. Virol., 2004, vol. 78, pp. 1448-1455.

19. Todd S.C., Lipps S.G., Crisa L., Salomon D.R., Tsoukas C.D. CD81 expressed on human thymocytes mediates integrin activation and interleukin 2-dependent proliferation. J. Exp. Med., 1996, vol. 184, pp. 2055-2060.

20. Kondo Y., Machida K., Liu H.M., Ueno Y., Kobayashi K., Wakita T., Shimosegawa T., Lai M.M. Hepatitis C virus infection of T cells inhibits proliferation and enhances fas-mediated apoptosis by downregulating the expression of CD44 splicing variant 6. J. Infect. Dis., 2009, vol. 199, pp. 726-736.