ГЕТЕРОСУБТИПИЧЕСКИЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ И ЗАЩИТА ОТ ВЫСОКОПАТОГЕННОГО ВИРУСА ГРИППА А (H5N1) У МЫШЕЙ, ИММУНИЗИРОВАННЫХ ХОЛОДОАДАПТИРОВАННЫМ ВИРУСОМ ГРИППА А/ЛЕНИНГРАД/134/17/57(H2N2)

Резюме. При изучении эффективности нового холодоадаптированного реассортантного штамма H5N2, кандидата в вакцинные штаммы, в отношении защиты от высоковирулентного вируса гриппа H5N1 на мышиной модели, была отмечена определенная степень перекрестной защиты после прививки самим донором аттенуации А/Ленинград/134/17/57 (Лен/17 ca) (H2N2). Выживаемость животных, иммунизированных интраназально (и/н) в высокой дозе холодоадаптированным вирусом Лен/17 са составила 80% после интраназального заражения А/Гонконг/483/97 (Гк/483) (H5N1), проведенного через восемь недель после иммунизации. В то же время смертность среди контрольных животных, не подвергнутых вакцинации, составляла 100%. Изучены механизмы перекрестного иммунного ответа, которые могли объяснить выживание мышей после летальной инфекции Гк/483. Сыворотки от мышей иммунизированных и/н Лен/17 са не реагировали с вирусом H5N1 в реакциях нейтрализации и гемагглютинации. В то же время в сыворотках и бронхолаважной жидкости были обнаружены IgG и IgA антитела, которые реагировали в иммуноферментном анализе с гемагглютинином и нейраминидазой вирусов H5N1 1997 года выделения. Спленоциты мышей, иммунизированных и/н Лен/17 са продуцировали IL-2, IL-4, IL-5, IL-10 и IFNγ после стимуляции in vitro инактивированным вирусом H5N1. Наши данные указывают на то, что перекрестный гуморальный и клеточный иммунитет, индуцируемый Лен/17 са может играть роль в выздоровлении после летальной H5N1 инфекции. Изучение механизмов гетеросубтипического иммунитета может помочь созданию новых вакцин против высоковирулентных щтаммов вирусов гриппа птиц.

гетеросубтипический иммунный ответ, живая гриппозная вакцина, вирусы гриппа птиц, пандемическая подготовка

1. Александрова Г.И., Климов А.И. Живая вакцина против гриппа. — СПб, Наука, 1994. — 151с.

2. Belshe R.B., Mendelman P.M. Safety and efficacy of live attenuated, cold–adapted, influenza vaccinetrivalent // Immunol. Allergy Clin. North Am. – 2003. — Vol. 23. — P. 745–767.

3. Epstein S.L., Lo C., Misplon J.A., Lawson C.M., Hendrickson B.A., Max E.E., Subbarao K. Mechanisms of heterosubtypic immunity to lethal influenza A virus infection in fully immunocompetent, T cell depleted, β2–microglobulin–deficient, and J chain–deficient mice// J.Immunol. – 1997. — Vol.158. — P.1222–1230.

4. Desheva J.A., Rudenko L.G., Alexandrova G.I., Lu X., Rekstin A.R., Katz J.M., Cox N.J., Klimov A.I. Reassortment between avian apathogenic and human attenuated cold–adapted viruses as an approach for preparing influenza pandemic vaccines// Options for the Control of Influenza V/ International Congress Series 1263/ed. Kawaoka Y. — 2004. — P.724–727.

5. Katz J.M., Lu X., Young S.A., Galphin J.C. Adjuvant activity of the heat–labile enterotoxin from enterotoxigenic Escherichia coli for oral administration of inactivated influenza virus vaccine// J.Infect.Dis. — 1997. – Vol.175. — P.352–363.

6. Kendal A.P., Skehel J.J., Pereira M.S. Concepts and procedures for laboratory based influenza surveillance/ ed. US Public Health Service, Atlanta, CDC. 1982. — P.B17–35.

7. Li S., Liu C., Klimov A., Subbarao K., Perdue M.L., Mo D., Ji Y., Woods L., Hietala S., Bryant M. Recombinant influenza A virus vaccines for the pandemic human A/Hong Kong/97 (H5N1) viruses// J.Infec.Dis. – 1999. — Vol.179. – P. 1132–1138.

8. Liang S, Mozdzanowska K., Pallandino G., Gerhard W. Heterosubtypic immunity to influenza type A virus in mice// J.Immunol. — 1994. –Vol.152. — P.1653–1661.

9. Lu X., Tumpey T.M., Morken T., Zaki S.R., Katz J.M. A mouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A(H5N1) viruses isolated from humans// J.Virol. — 1999. — Vol.73. — P.5903–5911.

10. Nguyen H.H., Moldoveanu Z., Novak M.J. van Ginkel F.W., Ban E., Kiyono H., McGee J.R., Mestecky J. Heterosubypic immunity to lethal influenza A virus infection is associated with virus–specific CD8+ cytotoxic T lymphocyte responses induced in mucosa–associated tissues// Virology. – 1999. — Vol. 254. — P.50–60.

11. Nicholson K.G., Colegate A.E., Podda A., Stephenson I., Wood J., Ypma E., Zambon M.C. Safety and antigenicity of non–adjuvanted and MF59–adjuvanted influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: a randomized trial of two potential vaccines against H5N1 influenza// Lancet. — 2001. — Vol. 357. — P.1937–1943.

12. Reed L.J., Munch H.A. A simple method of estimating fifty percent endpoints// Am.J.Hyg. –1938. — Vol.27. — P.493–497.

13. Rowe T., Aberharthy A.A., Hu–Primmer J., Thompson W.W., Lu X.H., Lim W., Fukuda K., Cox N.J., Katz J.M. Detection of antibody to avian influenza A(H5N1) virus in human serum by using a combination of serologic assays// J.Clin.Microbiol. – 1999.Vol. 37. – P. 937–943.

14. Rudenko L.G., Arden N.H., Grigorieva E., Naychin A., Rekstin A., Klimov A.I., Donina S., Desheva J., Holman R.C., DeGuzman A.,Cox N.J., Katz J.D. Immunogenicity and efficacy of Russian live attenuated and U.S. inactivated influenza vaccines used alone and in combination in nursing home residents//Vaccine. — 2001. — Vol.19. — P.308–318.

15. Rudenko L.G., Lonskaya N.I., Klimov A.I., Vasilieva R.I., Ramirez A. Clinical and epidemiological evaluation of live, cold–adapted influenza vaccine for 3–14 –years–olds// Bull.WHO. — 1996. — Vol.74. — P.77–84.

16. Schulman J.L., Kilbourne E.D. Induction of partial specific heterotypic immunity in mice by a single infection with influenza A virus// J.Bacteriol. — 1965. — Vol.89. –P.170.

17. Subbarao K., Chen H., Swayne D., Mingay L., Fodor E., Brownlee G., Xu X., Lu.X., Katz J., Cox N., Matsuoka Y. Evaluation of a genetically modified reassortant H5N1 influenza A virus vaccine candidate generated by plasmid–based reverse genetics// Virology. — 2003. — Vol.305. — P. 192–200.

18. Takada A., Kuboki N., Okazaki K., Ninomiya A., Tanaka H., Itamura S., Nishimura H., Enami M., Tashiro M., Shortridge K.F., Kida H. Avirulent avian influenza virus as vaccine strain against a potential human pandemic// J.Virol. – 1999. — Vol. 73. — P.8303–8307.

19. Takada A., Matsushita S., Ninomiya A., Kawaoka Y., Kida H. Intranasal immunization with formalininactivated virus vaccine induces a broad spectrum of heterosubtypic immunity against influenza A virus infection in mice//Vaccine. — 2003. — Vol.21. — P.3212–3218.

20. Tumpey T.M., Renshaw M., Clements J.D., Katz J.M. Mucosal delivery of inactivated influenza vaccine induces B–cell–dependent heterosubtypic cross–protection against lethal influenza A H5N1 virus infection// J.Virol. – 2001. — Vol.75. — P.5141–5150.

21. Webby R.J., Webster R.G. Are we ready for pandemic influenza? // Science. — 2004. — Vol.302. — P.1519–1522.

22. Webby R.J., Perez D.R., Coleman J.S., Guan Y., Knight J.H., Govorkova E.A., McClain–Moss L.R., Peiris J.S., Rehg J.E., Tuomanen E.I., Webster R.G. Responsiveness to a pandemic alert: use of reverse genetics for rapid development of influenza vaccines// Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P.1099–1103.

23. Webster R.G., Askonas B.A. Cross–protection and cross–reactive cytotoxic T cells induced by influenza virus vaccines in mice // Eur.J.Immunol. — 1980. — Vol.10. – P.396–401.

24. Yap K.L., Ada G.L. The recovery of mice from influenza A virus infection: adoptive transfer of immunity with influenza virus–specific cytotoxic T lymphocytes recognizing a common virion antigen // Scand. J.Immunol. — 1978. — Vol.8. — P.413–420.