ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С ФИБРОЗОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ

Резюме. В работе проведен сравнительный анализ спонтанной и LPS-стимулированной продукции цитокинов, характеризующих баланс Th1/Th2 (IFN-γ/IL-4, IL-13), а также про- и противовоспалительную активность моноцитов (TNF-α/IL-10) в культурах клеток крови здоровых доноров и больных хроническими вирусными гепатитами с наличием фиброза и цирроза печени. Показано, что клетки периферической крови обследованных больных характеризуются выраженным усилением цитокин-продуцирующей функции, что проявляется высоким уровнем спонтанной и индуцированной продукции как Th1/провоспалительных, так и Th2/противовоспалительных цитокинов. При этом трансформация в цирроз связана с усилением спонтанной продукции IL-4 и IL-13 и прогрессирующим возрастанием спонтанной продукции IFN-γ, TNF-α и IL-10. В свою очередь утяжеление цирроза ассоциируется с нарастанием выраженности воспалительной активности крови и снижении противовоспалительного потенциала. Так, больные с циррозом печени класса С характеризуются значительно более высокими индексами соотношения TNF-α/IL-10 и IFN-γ/IL-10, чем больные с циррозом класса А. Кроме того была выявлена прямая взаимосвязь индекса TNF-α/IL-10 с интенсивностью цитолиза и тяжестью цирроза (баллом по Child-Pugh) и обратная связь между тяжестью цирроза и индексом LPS-стимуляции IL-10. Доминирование провоспалительных цитокинов, проявляющееся в увеличении индекса соотношения IFN-γ/IL-10 ассоциировано также с наличием анемии. Таким образом, особенности продукции цитокинов клетками крови при хронической вирусной инфекции у больных с фиброзом и циррозом печени отражают характер клинического течения заболевания.

1. Abayli B., Canataroglu A., Akkiz H. Serum profile of T helper 1 and T helper 2 cytokines in patients with chronic hepatitis C virus infection // Turk. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 1. - P. 7-11.

2. Andrews N. C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - P. 1251-1253.

3. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115. - P. 209-218.

4. Bertoletti A., Maini M.K. Protection or damage: a dual role for the virus-specific cytotoxic T lymphocyte response in hepatitis B and C infection? // Curr. Opin. Immunol. -2000. - Vol. 12. - P. 403-408.

5. Chisari F.V., Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis // Springer Semin Immunopathol.- 1995. - Vol. 13. - P. 29-60.

6. Cirera I., Bauer T.M., Navasa M. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis // J. Hepatol. - 2001. - Vol. 34. - P. 32-37.

7. Iredale J.P. Cirrhosis: new research provides a basis for rational and targeted treatments // BMJ.- 2003.- Vol. 327.- P. 143-147.

8. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 2247-2250.

9. Gilles P.N., Fey G., Chisari F.V. Tumor necrosis factor alpha negatively regulates hepatitis B virus gene expression in transgenic mice // J. Virol. - 1992. - Vol. 66. - P. 3955-3960.

10. Iimuro Y., Gallucci R.M., Luster M.I., Kono H., Thurman R.G. Antibodies to tumor necrosis factor-alfa attenuate hepatic necrosis and inflammation caused by chronic exposure to ethanol in the rat // Hepatology. - 1997. - Vol. 26. - P. 1530-1537.

11. Kaviratne M., Hesse M., Leusink M., Cheever A.W., Davies S.J., McKerrow J.H., Wakefield L.M., Letterio J.J., Wynn T.A. IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF-b independent. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 4020-4029.

12. Kirschmann D.A., He X., Murasko D.M. Inhibition of macrophage-induced, antigen-specific T-cell proliferation by poly I: role of suppressor macrophages // Immunology. -1994. - Vol. 82. - P. 238-243.

13. Lalla C., Galli G., Aldrighetti L., Romeo R., MarianiM., Monno A., Nuti N., Colombo M., Callea F., Porcelli S.A., Panina-Bordignon P., Abrignani S., Casorati G., Dellabona P. Production of profibrotic cytokines by invariant NKT cells characterizes cirrhosis progression in chronic viral hepatitis // J. Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 1417-1425.

14. Louis H., Van Laethem J.L., Wu W., Quertinmont E., Degraef C., Van den Berg K., Demols A., Goldman M., Le Moine O., Geerts A., Deviere J. Interleukin-10 controls neutrophilic infiltration, hepatocyte proliferation, and liver fibrosis induced by carbon tetrachloride in mice // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - P. 1607-1615.

15. Ludwiczek S., Aigner E., Theurl I., Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells // Blood. - 2003. - Vol.101. - P. 4148-4154.

16. Montaner L.J., da Silva R.P., Sun J., Sutterwala S., Hollinshead M., Vaux D., Gordon S. Type 1 and type 2 cytokine regulation of macrophages endocytosis: differential activation by IL-4/IL-13 as opposed to IFN-γ or IL-10 // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162. - P. 4606-4613.

17. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. Progressive liver injury in chronic hepatitis C infection correlates with increased intrahepatic expression of Th1-associated cytokines // Hepatology. - 1996. - Vol. 24.- P. 759-765.

18. Nelson D.R., Tu Z., Soldevila-Pico C., Abdelmalek M., Zhu H., Xu Y.L., Cabrera R., Liu C., Davis G.L. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - P. 859-868.

19. Peters M. Actions of cytokines on the immune response and viral interactions: an overview // Hepatology. - 1996. - Vol. 23. - P. 909-916.

20. Raetsch C., Jia J.D., Boigk G., Bauer M., HahnE.G., Riecken E-O., Schuppan D. Pentoxifylline downregulates profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary billiary fibrosis // Gut. - 2002. - Vol. 50. - P. 241-247.

21. Romagnani S., Parronchi P., D’Elios M.M., Romagnani P., Annunziato F., Piccinni M.P., Manetti R., Sampognaro S., Mavilia C, De Carli M., Maggi E., Del Prete G.F. An update on human Th1 and Th2 cells // Int. Arch. Allergy. Immunol. - 1997. - Vol. 113. - P. 153-156.

22. Sobue S., Nomura T., Ishikawa T., Ito S., Saso K., Ohara H., Joh T., Itoh M., Kakumu S. Th1/Th2 cytokine profiles and their relationship to clinical features in patients with chronic hepatitis C virus infection // J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.36. - P. 544-551.

23. Sun Q.-L., Ran W. Review of cytokine profiles in patients with hepatitis // World J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 15. - P. 1709-1715.

24. Tilg H., Jalan R., Kaser A., Davies N.A., Offner F.A., Hodges S.J. Anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 38. - P. 419-425.

25. Tilg H., Ulmer H., Kaser A., Weiss G. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 2204-2209.

26. von Baehr V., Docke W.D., Plauth M., Liebenthal C., Kupferling S., Lochs H., Baumgarten R., Volk H.D. Mechanisms of endotoxin tolerance in patients with alcoholic liver cirrhosis: role of interleukin 10, interleukin 1 receptor antagonist, and soluble tumor necrosis factor receptors as well as effector cell desensitization // Gut. - 2000. - Vol. 47. - P. 281-287.

27. Weiss G., Goodnough L. T. Anemia of chronic disease // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1011 - 1023.

28. Weiss G., Bogdan C., Hentze M.W. Pathways for the regulation of macrophage iron metabolism by the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-13 // J. Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 420-426.

29. Wel R., Chen B., Gan T.F., Zhou X.M., Zhang Y.Q., Ren D.L. Application of flow cytometry to analyzing the activation states of peripheral blood mononuclear cells CD14 macrophage // Chin. J. Lab. Med. - 2003. - Vol. 26. - P. 1-4.