СПОСОБНОСТЬ ЧИСТЫХ IGG FC-СВЯЗЫВАЮЩИХ БЕЛКОВ СТРЕПТОКОККА ГРУППЫ А ТИПА М22 ИНДУЦИРОВАТЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

Резюме. В настоящей работе очищенные стрептококковые IgG Fc-связывающие белки, выделеные из родительского штамма M22 и его изогенных мутантов, дефицитных по синтезу одного из этих белков (Mrp или Emm), изучали на нефритогенность при двукратном внутрикожном введении с неполным адъювантом Фрейнда и последующем внутривенном бустировании через 2 недели. У кроликов, получивших чистые IgG Fс-связывающие белки, выявлены высокие титры анти-IgG, деструктивно-дегенеративные изменения почечных клубочков и продукция провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα и IL-6) мезангиальными и эндотелиальными клетками клубочков. Инъекции кроликам по аналогичной схеме протеинов А и G вызывали образование анти-IgG в крайне низких титрах и ни у одного из кроликов не выявлено признаков мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, близкого по морфологии с острым гломерулонефритом человека, осложняющим острую стрептококковую инфекцию. Эти результаты коррелировали с данными, полученными в опытах с введением цельных клеток Staphylococcus aureus (штамм Cowan 1) или стрептококков группы G (штамм G148). Оба указанных вида микробов известны как носители IgG Fc-связывающих белков – протеинов А и G соответственно. Полученные данные указывают на уникальную способность стрептококков группы А и их IgG Fc-связывающих белков индуцировать развитие гломерулонефрита, т.е. выступать в роли этиологического фактора острого гломерулонефрита человека. Приведенные в статье данные позволяют заключить, что стрептококковые IgG Fc-связывающие М-подобные белки, относящиеся к факторам патогенности микроба, играют ведущую роль в инициации экспериментального гломерулонефрита. Полученные результаты подтверждают ранее выдвинутое нами положение о роли IgG Fc-связывающих М-подобных белков стрептококка группы А в патогенезе острого экспериментального гломерулонефрита, аналогичного по морфологической картине острому постстрептококковому гломерулонефриту у человека.

1. Бурова Л.А., Гаврилова Е.А., Пигаревский П.В., Селиверстова В.Г., Нагорнев В.А., Шален К., Тотолян Артем А. Способность стрептококков группы А типа М12 связывать иммунные комплексы и их роль в патогенезе постстрептококкового гломерулонефрита // Мед. иммунол. – 2006. – Т. 8. – № 5-6. – С. 623-630.

2. Тотолян Артем А., Бурова Л.А. Критический анализ предполагаемых механизмов патогенеза постстрептококкового гломерулонефрита // Клин. микроб. химиотерапия. – 2001. – Т. 3. – № 4. – С. 316-323.

3. Тотолян Артем А., Бурова Л.А., Нагорнев В.А., Пигаревский П.В., Шален К. Сердечнососудистые поражения при инфекционных заболеваниях // Вестник РАМН. – 2003. – 12. – С. 56-61.

4. Тотолян А.А., Бурова Л.А., Нагорнев В.А., Пигаревский П.В. Анализ механизмов иммунопатологического пострептококкового гломерулонефрита (AGN) // Тер. Архив. – 2008. – № 6. – С. 90-95.

5. Угрюмов М.В. Современные методы иммуноцитохимии и гистохимии // Итоги науки и техники. Серия «Морфология человека и животных». – М.: Наука. – 1991. – Т. 15. – 117 с.

6. Batsford S.R., Mezzano S., Mihatsch M., Schiltz E., Rodriguez-Iturbe B. Is the nephritogenic antigen in post-streptococcal glomerulonephritis pyrogenic exotoxin b (spe b) or gapdh? // Kidney Int. – 2005. – 68. – P. 1120-1129.

7. Beres S.B., Sesso R., Pinto S.W., Hoe N.P., Porcella S.F., Deleo F.R., Musser J.M. Genome sequence of a Lancefield group C Streptococcus zooepidemicus strain causing epidemic nephritis: New information about an old disease // PLoS One. – 2008. – 3: e3026.

8. Burova L.A., Christensen P., Grubb R., Schalen C., Svensson M.L., Beltukov P.P., Totolian A.A. Anti-immunoglobulins in experimental streptococcal immunization; relation to bacterial growth conditions and fc-receptors // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. C. – 1985. – 93. – P. 19-23.

9. Burova L.A., Schalen C., Koroleva I.V., Svensson M.L. Role of group A streptococcal IgG Fcreceptor in induction of anti-IgG by immunization in the rabbit // FEMS Microbiol. Immunol. – 1989. – 1. – P. 443-448.

10. Burova L.A., Koroleva I.V., Ogurtzov R.P., Murashov S.V., Svensson M.L., Schalen C. Role of streptococcal IgG Fc-receptor in tissue deposition of IgG in rabbits immunized with Streptococcus pyogenes // APMIS. – 1992. – 100. – P. 567-574.

11. Burova L.A., Nagornev V.A., Pigarevsky P.V., Gladilina M.M., Seliverstova V.G., Schalen C., Totolian A.A. Triggering of renal tissue damage in the rabbit by IgG Fc-receptor-positive group A streptococci // APMIS. – 1998. – 106. – P. 277-287.

12. Burova L., Thern A., Pigarevsky P., Gladilina M., Seliverstova V., Gavrilova E., Nagornev V., Schalen C., Totolian A. Role of group A streptococcal IgG-binding proteins in triggering experimental glomerulonephritis in the rabbit // APMIS. – 2003. – 111. – P. 955-962.

13. Burova L., Pigarevsky P., Seliverstova V., Gupalova T., Schalen C., Totolian A.. Experimental poststreptococcal glomerulonephritis Elicited by IgG Fc-binding M family proteins and blocked by IgG Fc-fragment // APMIS. – 2012. – 120. – 3. – P. 221-230.

14. Carlsson F., Berggard K., Stalhammar-Carlemalm M., Lindahl G. Evasion of phagocytosis through cooperation between two ligand-binding regions in Streptococcus pyogenes M protein // J. Exp. Med. – 2003. – 198. – P. 1057-1068.

15. Cu G.A., Mezzano S., Bannan J.D., Zabriskie J.B. Immunohistochemical and serological evidence for the role of streptococcal proteinase in acute post-streptococcal glomerulonephritis // Kidney Int. – 1998. – 54. – P. 819-826.

16. Cunningham M.W. Pathogenesis of group A streptococcal infections // Clin. Microbiol. Rev. – 2000. – 13. – P. 470-511.

17. Eison T.M., Ault B.H., Jones D.P., Chesney R.W., Wyatt R.J. Post-streptococcal acute glomerulonephritis in children: Clinical features and pathogenesis // Pediatr. Nephrol. – 2011. – 26. – P. 165-180.

18. Fischetti V.A. Streptococcal M protein: Molecular design and biological behavior // Clin. Microbiol. Rev. – 1989. – 2. – P. 285-314.

19. Frick I.M., Akesson P., Cooney J., Sjobring U., Schmidt K.H., Gomi H., Hattori S., Tagawa C., Kishimoto F., Bjorck L. Protein H--a surface protein of Streptococcus pyogenes with separate binding sites for IgG and albumin // Mol. Microbiol. – 1994. – 12. – P. 143-151.

20. Haanes E.J., Heath D.G., Cleary P.P. Architecture of the vir regulons of group A streptococci parallels opacity factor phenotype and M protein class // J. bacterial. – 1992. – 174. – P. 4967-4976.

21. Herwald H., Cramer H., Morgelin M., Russell W., Sollenberg U., Norrby-Teglund A., Flodgaard H., Lindbom L., Bjorck L. M protein, a classical bacterial virulence determinant, forms complexes with fibrinogen that induce vascular leakage // Cell 2004; 116: 367-379.

22. Kraus W., Beachey E.H. Renal autoimmune epitope of group A streptococci specified by M protein tetrapeptide: Ile-Arg-Leu-Arg // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 1988. – 85. – P. 4516-4520.

23. Kronvall G. A surface component in group A, C, and G streptococci with non-immune reactivity for immunoglobulin g // J. Immunol. 1973; 111: 1401-1406.

24. Luo Y.H., Kuo C.F., Huang K.J., Wu J.J., Lei H.Y., Lin M.T., Chuang W.J., Liu C.C., Lin C.F., Lin Y.S. Streptococcal pyrogenic exotoxin B antibodies in a mouse model of glomerulonephritis // Kidney Int. 2007; 72: 716-724.

25. Martin D.R. Rheumatogenic and nephritogenic group A streptococci. Myth or reality? An opening lecture // Adv. Exp. Med. Biol. 1997; 418: 21-27.

26. Masuda M., Nakanishi K., Yoshizawa N., Iijima K., Yoshikawa N. Group A streptococcal antigen in the glomeruli of children with henoch-schonlein nephritis // Am. J. Kidney Dis. 2003; 41: 366-370.

27. Mezzano S., Olavarria F., Ardiles L., Lopez M.I. Incidence of circulating immune complexes in patients with acute poststreptococcal glomerulonephritis and in patients with streptococcal impetigo // Clin. Nephrol. 1986; 26: 61-65.

28. Nordstrand A., Norgren M., Ferretti J.J., Holm S.E. Streptokinase as a mediator of acute poststreptococcal glomerulonephritis in an experimental mouse model // Infect. Immun. 1998; 66: 315-321.

29. Nordstrand A., Norgren M., Holm S.E. Pathogenic mechanism of acute post-streptococcal glomerulonephritis // Scand. J. Infect. Dis. 1999; 31:523-537.

30. Ringdahl U., Svensson M., Wistedt A.C., Renne T., Kellner R., Muller-Esterl W., Sjobring U. Molecular coperation between protein pam and streptokinase for plasmin acquisition by Streptococcus pyogenes // J. Biol. Chem. 1998; 273: 6424-6430.

31. Rodriguez-Iturbe B., Carr R.I., Garcia R., Rabideau D., Rubio L., McIntosh R.M. Circulating immune complexes and serum immunoglobulins in acute poststreptococcal glomerulonephritis // Clin. Nephrol. 1980; 13: 1-4.

32. Rodriguez-Iturbe B. Nephritis-associated streptococcal antigens: Where are we now? // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 1961-1962.

33. Rodriguez-Iturbe B., Batsford S. Pathogenesis of poststreptococcal glomerulonephritis a century after clemens von pirquet // Kidney Int. 2007; 71: 1094-1104.

34. Rodriguez-Iturbe B., Musser J.M. The current state of poststreptococcal glomerulonephritis // J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 19: 1855-1864.

35. Schalen C., Kurl D., Christensen P. Independent binding of native and aggregated IgG in group A streptococci // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. B. 1986; 94: 333-338.

36. Schroder A.K., Nardella F.A., Mannik M., Johansson P.J., Christensen P. Identification of the site on igg fc for interaction with streptococci of groups A, C and G // Immunology 1987; 62: 523-527.

37. Sesso R.C., Ramos O.L., Pereira A.B. Detection of IgG-rheumatoid factor in sera of patients with acute poststreptococcal glomerulonephritis and its relationship with circulating immunecomplexes // Clin. Nephrol. 1986; 26: 55-60.

38. Sjoholm A.G. Complement components and complement activation in acute poststreptococcal glomerulonephritis // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1979; 58: 274-284.

39. Stollerman G.H. Rheumatogenic and nephritogenic streptococci // Circulation 1971; 43:915-921.

40. Tewodros W., Nordstrand A., Kronvall G., Holm S.E., Norgren M. Streptokinase gene polymorphism in group a streptococci isolated from ethiopian children with various disease manifestations // Microb. Pathog. 1993; 15: 303-311.

41. Thern A., Wastfelt M., Lindahl G. Expression of two different antiphagocytic m proteins by Streptococcus pyogenes of the OF+ lineage // J. Immunol. 1998; 160:860-869.

42. Voltchek N., Gupalova T., Totolian A. Protein G expressed by human group C and G streptococci: Cloning of gene and binding properties // Folia Microbiol. (Praha) 1999; 44: 735-736.

43. Wyatt R.J., Forristal J., West C.D., Sugimoto S., Curd J.G. Complement profiles in acute poststreptococcal glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol. 1988; 2: 219-223.

44. Yoshizawa N., Treser G., McClung J.A., Sagel I., Takahashi K. Circulating immune complexes in patients with uncomplicated group A streptococcal pharyngitis and patients with acute poststreptococcal glomerulonephritis // Am. J. Nephrol. 1983; 3: 23-29.

45. Yoshizawa N., Yamakami K., Fujino M., Oda T., Tamura K., Matsumoto K., Sugisaki T., Boyle M.D. Nephritis-associated plasmin receptor and acute poststreptococcal glomerulonephritis: Characterization of the antigen and associated immune response // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 1785-1793.