Эффект модуляторов IRE1 на гуморальный ответ на респираторный аллерген

Одной из ведущих гипотез, объясняющих рост заболеваемости населения развитых стран IgE-зависимыми патологиями, является гипотеза о ведущей роли аэрополлютантов, в том числе полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Известно, что ПАУ, такие как бензо(а)пирен (BaP), способны активировать в повреждаемых клетках молекулярные механизмы, связанные со стрессом ЭПР, в том числе эндонуклеазу IRE1. Целью данной работы был анализ влияния модуляторов данного фермента на гуморальный ответ при попадании в организм респираторного аллергена вместе с BaP. В работе использовались мыши линии BALB/c, иммунизация аллергеном овальбумином (OVA) производилась в течении 10 недель интраназально в присутствии BaP. Доза вводимого антигена составляла 0,3 мкг, а доза BaP 4 нг. Опытным группам вводили низкомолекулярные фармакологические ингибиторы IRE1 в дозах 3 мг/кг. Использовали ингибиторы 4µ8C и APY-29. Продукцию антител анализировали методом ИФА в сыворотках, фиксируя их титр. Введение BaP достоверно повышало продукцию аллерген-специфических IgE (p>0,001), IgG₁ (p<0,01), IgA (p<0,01) и IgG_2b (p<0,05), одновременно подавляя продукцию IgG_2a (p<0,01). В используемых дозах при интраназальном введении вместе с аллергеном фармакологический модулятор 4µ8С достоверно (p<0,05) и заметно (примерно в 5 раз) снижал продукцию OVA-специфического IgE, однако подавление продукции IgG₁ было ещё более достоверным и заметным (p<0,01, в 8 раз в абсолютном выражении). В обоих случаях, однако, блокирование продукции аллерген-специфических антител было неполным (в соответствующих группах сохранялась достоверная разница с группой отрицательного контроля). 4µ8C не оказывал достоверного эффекта на продукцию аллерген-специфических IgG_2a. Фармакологический модулятор APY-29 не оказывал достоверного эффекта на продукцию специфического IgE, в то же время достоверно (более чем на порядок в абсолютном выражении, p<0,001) подавляя продукцию аллерген-специфических антител класса IgG₁. Одновременно, в присутствии APY-29 в опытных группах наблюдали достоверно более высокую продукцию IgG_2a (на порядок более высокую в абсолютных значениях, p<0,01). Таким образом, модуляторы IRE1, в особенности 4µ8С, могут быть перспективны для применения при профилактике ранних стадий аллергопатологий, когда наиболее важно подавить формирование анафилактогенного IgE-зависимого иммунного ответа.

1. Веретенникова Е.В., Мадонова Ю.Б., Трофимова В.А., Мышляков Г.М. Влияние бензо(а)пирена и низкочастотного магнитного поля на процесс мутагенеза // Успехи современного естествознания. – 2006. - № 11. – С: 46-47.

2. Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Стресс эндоплазматического ретикулума глазами нефролога (сообщение 1) // Нефрология. – 2012. – Т. 16. - № 3-1.- С: 54-71.

3. Свирщевская Е.В., Каширина Е.И., Чудаков Д.Б., Долгова А.С., Хлгатян С.В. Специфическая терапия с помощью капсулированных аллергенов // Российский аллергологический журнал. – 2019. – Т. 16. - № S1. – С: 141-143.

4. Турганова Е.А. Экополлютанты и бронхиальная астма у детей мегаполиса // Медицина: теория и практика. – 2019. – Т. 4. - № 1. – С: 223-228.

5. Чудаков Д.Б., Коновалова М.В., Стрельцова М.А., Шустова О.А., Генералов А.А., Фаттахова Г.В. Механизмы формирования и персистенции продукции IgE и потенциальные инновационные средства терапии аллергопатологий (обзор) // Прикладная биохимия и микробиология. – 2023. – Т. 59. - № 6. – С: 538-550.

6. Чудаков Д.Б., Шустова О.А., Стрельцова М.А., Генералов А.А., Величинский Р.А., Коцарева О.Д., Фаттахова Г.В. Стимулирующее влияние бензо(а)пирена на продукцию специфического IgE связано с формированием герминальных центров в селезёнке и экстрафолликулярной активацией В-лимфоцитов в ткани лёгких // Биоорганическая химия. – 2024. – Т. 50, № 6 – С: 842-855.

7. Чудаков Д.Б., Шустова О.А., Коновалова М.В., Величинский Р.А., Фаттахова Г.В. Ингибирование TLR4 и NLRP3 рецепторов усиливает продукцию аллерген-специфических IgE-антител в моделях аллергии с использованием подкожного и интраназального введения аллергенов соответственно // Российский иммунологический журнал. – 2024. – Т. 27. - № 2. – С: 219-226.

8. Шахова Н.В., Кашинская Т.С., Камылтынова Е.М. Распространенность бронхиальной астмы и аллергических заболеваний среди детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2022. - № 2. – С. 5-12.

9. He J.-S., Subramaniam S., Narang V., Srinivasan K., Saunders S.P., Carbajo D., Wen-Shan T., Hamadee N.H., Lum J., Lee A., Chen J., Poidinger M., Zolezzi F., Lafaille J.J., de Lafaille M.A.C. IgG1 memory B cells keep the memory of IgE responses // Nat. Coomun. – 2017. – Vol. 8. – 641.

10. Kim S.-M., Lee H.-M., Hwang K.-A., Choi K.-C. Benzo(a)pyrene induced cell cycle arrest and apoptosis in human choriocarcinoma cancer cells through reactive oxygen species-induced endoplasmic reticulum-stress pathway // Food Chem. Toxicol. – 2017. – Vol. 107(Pt A). – P. 339-348.

11. . Li C., Tan Y.-P., Meng T.-G., Gao D., Xu K., Lu Y.-H., Yi L.-T., Liu S.-C., Wang G., Sun Q.-Y., Lei X.-C. The effects of inhibiting IRE1α on the viability of ovarian granulosa cells // Sci. Rep. – 2025. – Vol. 15. – 19512.

12. Lubitz S., Schober W., Pusch G., Effner R., Klopp N., Behrendt H., Buters J.T.M. Polycyclic aromatic hydrocarbons from diesel emissions exert proallergic effects in birch pollen allergic individuals through enhanced mediator release from basophils // Environ. Toxicol. – 2010. – Vol. 25. – No 2. – P. 188-197.

13. . Ma Y., Shimizu Y., Mann M.J., Jin Y., Hendershot L.M. Plasma cell differentiation initiates a limited ER stress response by specifically suppressing the PERK-dependent branch of the unfolded protein response // Cell Stress Chaerones. – 2009. – Vol. 15. - No 3. – P. 281-293.

14. Xu Z., Zan H., Pone E.J., Mai T., Casali P. Immunoglobulin class switch DNA recombination: induction, targeting and beyond // Nat. Rev. Immunol. – 2012. – Vol. 12. – No 7. – P. 517-531.

15. Yanagisawa R., Koike E., Win-Shwe T.-T., Ichinose T., Takano H. Low-dose benzo[a]pyrene aggravates allergic airway inflammation in mice // J. Appl. Toxicol. - 2016. – Vol. 36. – No 11. – P. 1496-1504.