mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TEO-3445mimmun-3445Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSЭффект модуляторов IRE1 на гуморальный ответ на респираторный аллергенThe effect of IRE1 pharmacological modulators on respiratory allergen-specific antibody productionhttps://orcid.org/0000-0003-2143-9824ЧудаковД. Б.ChudakovD. B.

Без учёного звания; кандидат биологических наук; научный сотрудник лаборатории клеточных взаимодействий

PhD; Research Assistant in Laboratory of Cell Interactions

boris-chudakov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1258-6999ГречихинаМ. В.GrechikhinaM. V.

Без учёного звания; без учёной степени; младший научный сотрудник Лаборатории Клеточных взаимодействий

Without academic degree; Junior Researcher in Laboratory of Cell Interactions

marygrec@mail.ruТитовМ. М.TitovM. M.

Без учёного звания; без учёной степени; инженер Лаборатории Молекулярной иммунологии

Without academic degree; engineer in Laboratory of Molecular Immunology

matweyti@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5403-0753СтрельцоваМ. А.StreltsovaM. A.

Без учёного звания; кандидат биологических наук; научный сотрудник Лаборатории Клеточных взаимодействий

PhD; research assistant in Laboratory of Cell Interactions

mstreltsova@mail.ruЕфремовМ. А.EfrenovM. A.

Без учёного звания; без учёной степени; старший инженер Лаборатории Клеточных взаимодействий

Without academic degree; senior engineer in Laboratory of Cell Interactions

mae@ibch.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3158-7946ФаттаховаГ. В.FattakhovaG. V.

Без учёного звания; кандидат биологических наук; научный сотрудник Лаборатории Клеточных взаимодействий

PhD; research assistant in Laboratory of Cell Interactions

fattakhova@yahoo.comФГБУН «ГНЦ «Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова», РАНРоссияShemyakin-Ovchinnikov Institute of Bioorganic chemistry of Russian Academy of ScienceRussian Federation20191908202600Online First3445Copyright © Чудаков Д.Б., Гречихина М.В., Титов М.М., Стрельцова М.А., Ефремов М.А., Фаттахова Г.В., 20192019Чудаков Д.Б., Гречихина М.В., Титов М.М., Стрельцова М.А., Ефремов М.А., Фаттахова Г.В.Chudakov D.B., Grechikhina M.V., Titov M.M., Streltsova M.A., Efrenov M.A., Fattakhova G.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3445

Одной из ведущих гипотез, объясняющих рост заболеваемости населения развитых стран IgE-зависимыми патологиями, является гипотеза о ведущей роли аэрополлютантов, в том числе полициклических ароматических углеводородов (ПАУ). Известно, что ПАУ, такие как бензо(а)пирен (BaP), способны активировать в повреждаемых клетках молекулярные механизмы, связанные со стрессом ЭПР, в том числе эндонуклеазу IRE1. Целью данной работы был анализ влияния модуляторов данного фермента на гуморальный ответ при попадании в организм респираторного аллергена вместе с BaP. В работе использовались мыши линии BALB/c, иммунизация аллергеном овальбумином (OVA) производилась в течении 10 недель интраназально в присутствии BaP. Доза вводимого антигена составляла 0,3 мкг, а доза BaP 4 нг. Опытным группам вводили низкомолекулярные фармакологические ингибиторы IRE1 в дозах 3 мг/кг. Использовали ингибиторы 4µ8C и APY-29. Продукцию антител анализировали методом ИФА в сыворотках, фиксируя их титр. Введение BaP достоверно повышало продукцию аллерген-специфических IgE (p>0,001), IgG1 (p<0,01), IgA (p<0,01) и IgG2b (p<0,05), одновременно подавляя продукцию IgG2a (p<0,01). В используемых дозах при интраназальном введении вместе с аллергеном фармакологический модулятор 4µ8С достоверно (p<0,05) и заметно (примерно в 5 раз) снижал продукцию OVA-специфического IgE, однако подавление продукции IgG1 было ещё более достоверным и заметным (p<0,01, в 8 раз в абсолютном выражении). В обоих случаях, однако, блокирование продукции аллерген-специфических антител было неполным (в соответствующих группах сохранялась достоверная разница с группой отрицательного контроля). 4µ8C не оказывал достоверного эффекта на продукцию аллерген-специфических IgG2a. Фармакологический модулятор APY-29 не оказывал достоверного эффекта на продукцию специфического IgE, в то же время достоверно (более чем на порядок в абсолютном выражении, p<0,001) подавляя продукцию аллерген-специфических антител класса IgG1. Одновременно, в присутствии APY-29 в опытных группах наблюдали достоверно более высокую продукцию IgG2a (на порядок более высокую в абсолютных значениях, p<0,01). Таким образом, модуляторы IRE1, в особенности 4µ8С, могут быть перспективны для применения при профилактике ранних стадий аллергопатологий, когда наиболее важно подавить формирование анафилактогенного IgE-зависимого иммунного ответа.

One of the leading hypotheses explaining the increase in the incidence of IgE-dependent pathologies in the population of developed countries is the hypothesis about the leading role of air pollutants, including polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs). PAHs such as benzo(a)pyrene (BaP) are known to activate molecular mechanisms associated with ER stress in damaged cells, including the endonuclease IRE1. The aim of this work was to analyze the effect of modulators of this enzyme on the humoral response when a respiratory allergen enters the body together with BaP. The study used BALB/c mice, immunized intranasally with the allergen ovalbumin (OVA) for 10 weeks in the presence of BaP. Small-molecule pharmacological inhibitors of IRE1 at doses of 3 mg/kg were administered to experimental groups. We used 4µ8C and APY-29 as IRE1 inhibitors. Antibody production was analyzed using ELISA in serum samples, recording their titer. Administration of BaP significantly increased the production of allergen-specific IgE (p>0.001), IgG1 (p<0.01), IgA (p<0.01), and IgG2b (p<0.05), while simultaneously suppressing the production of IgG2a (p<0.01). At the doses used, when administered intranasally together with the allergen, the pharmacological modulator 4µ8C significantly (p<0.05) and noticeably (approximately 5 times) reduced the production of OVA-specific IgE, but the suppression of IgG1 production was even more reliable and noticeable (p<0.01, 8 times in absolute terms). In both cases, however, blocking the production of allergen-specific antibodies was incomplete (in the corresponding groups, a significant difference with the negative control group remained). 4µ8C had no significant effect on the production of allergen-specific IgG2a. The pharmacological modulator APY-29 had no significant effect on the production of specific IgE, while significantly (by more than an order of magnitude in absolute terms, p<0.001) suppressing the production of allergen-specific IgG1 antibodies. At the same time, in the presence of APY-29, significantly higher production of IgG2a was observed in the experimental groups (an order of magnitude higher in absolute values, p<0.01). Thus, IRE1 modulators, especially 4µ8C, may be promising for use in the prevention of early stages of allergic pathologies, when it is most important to suppress the formation of an anaphylactogenic IgE-dependent immune response.

Гуморальный ответIgEреспираторный аллергенIRE1бензо(а)пиренфармакологические модуляторы.antibody responseIgErespiratory allergenIRE1benzo(a)pyrenepharmacological modulators.ReferencesВеретенникова Е.В., Мадонова Ю.Б., Трофимова В.А., Мышляков Г.М. Влияние бензо(а)пирена и низкочастотного магнитного поля на процесс мутагенеза // Успехи современного естествознания. – 2006. - № 11. – С: 46-47.Veretennikova E.V., Madonova Yu.B., Trofimova V.A., Myshlyakov G.M. The influence of benzo(a)pyrene and low-frequency magnetic field on the process of mutagenesis // Advances in current natural sciences, 2006, No 11, pp 46-47.Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Стресс эндоплазматического ретикулума глазами нефролога (сообщение 1) // Нефрология. – 2012. – Т. 16. - № 3-1.- С: 54-71.Zverev Ya.F., Bryukhanov V.M. Nephrologist’s impression of endoplasmatic reticulum stress (text 1) // Nephrology, 2012, Vol. 16, No 3-1, pp. 54-71.Свирщевская Е.В., Каширина Е.И., Чудаков Д.Б., Долгова А.С., Хлгатян С.В. Специфическая терапия с помощью капсулированных аллергенов // Российский аллергологический журнал. – 2019. – Т. 16. - № S1. – С: 141-143.Svirshchevskaya E.V., Kashirina E.I., Chudakov D.B., Dolgova A.S., Khlgatyan S.V. Specific therapy using encapsulated allergens // Russian Journal of Allergy, 2019, Vol. 16, No S1, pp. 141-143.Турганова Е.А. Экополлютанты и бронхиальная астма у детей мегаполиса // Медицина: теория и практика. – 2019. – Т. 4. - № 1. – С: 223-228.Turganova E.A. Ecopollutants and asthma in children in metropolis // Medicine: theory and practice, 2019, Vol. 4, No 1, pp. 223-228.Чудаков Д.Б., Коновалова М.В., Стрельцова М.А., Шустова О.А., Генералов А.А., Фаттахова Г.В. Механизмы формирования и персистенции продукции IgE и потенциальные инновационные средства терапии аллергопатологий (обзор) // Прикладная биохимия и микробиология. – 2023. – Т. 59. - № 6. – С: 538-550.Chudakov D.B., Konovalova M.V., Strelʹtsova M.A., Shustova O.A., Generalov A.A., Fattakhova G.V. Mechanisms of formation and persistence of IgE production and potential innovative means of therapy for allergic pathologies // Applied Biochemistry and Microbiology (Moscow), 2023, Vol. 59, No 6, pp 538-550.Чудаков Д.Б., Шустова О.А., Стрельцова М.А., Генералов А.А., Величинский Р.А., Коцарева О.Д., Фаттахова Г.В. Стимулирующее влияние бензо(а)пирена на продукцию специфического IgE связано с формированием герминальных центров в селезёнке и экстрафолликулярной активацией В-лимфоцитов в ткани лёгких // Биоорганическая химия. – 2024. – Т. 50, № 6 – С: 842-855.Chudakov D.B., Shustova O.A., Strelʹtsova M.A., Generalov A.A., Velichinskij R.A., Kotsareva O.D., Fattakhova G.V. The adjuvant effect of benzo(a)pyrene on specific IgE production is linked with accumulation of germinal center B cells within the spleen and extrafollicular B cell activation within the lungs // Russian journal of bioorganic chemistry, 2024, Vol. 50, No 6, pp. 842-855.Чудаков Д.Б., Шустова О.А., Коновалова М.В., Величинский Р.А., Фаттахова Г.В. Ингибирование TLR4 и NLRP3 рецепторов усиливает продукцию аллерген-специфических IgE-антител в моделях аллергии с использованием подкожного и интраназального введения аллергенов соответственно // Российский иммунологический журнал. – 2024. – Т. 27. - № 2. – С: 219-226.Chudakov D.B., Shustova O.A., Konovalova M.V., Velichinskij R.A., Fattakhova G.V. Inhibition of TLR4 and NLRP3 leads to the exacerbation of IgE specific antibodies in mouse allergic model based on subcutaneous or intranasal immunization respectively // Russian Journal of Immunology, 2024, Vol. 27, No 2, pp. 219-226.Шахова Н.В., Кашинская Т.С., Камылтынова Е.М. Распространенность бронхиальной астмы и аллергических заболеваний среди детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2022. - № 2. – С. 5-12.Shakhova N.V., Kashinskaya T.S., Kamyltynova E.M. Prevalence of bronchial asthma and allergic diseases among children // Allergology and immunology in paediatrics, 2025, Vol. 2, pp. 5-12.He J.-S., Subramaniam S., Narang V., Srinivasan K., Saunders S.P., Carbajo D., Wen-Shan T., Hamadee N.H., Lum J., Lee A., Chen J., Poidinger M., Zolezzi F., Lafaille J.J., de Lafaille M.A.C. IgG1 memory B cells keep the memory of IgE responses // Nat. Coomun. – 2017. – Vol. 8. – 641.He J.-S., Subramaniam S., Narang V., Srinivasan K., Saunders S.P., Carbajo D., Wen-Shan T., Hamadee N.H., Lum J., Lee A., Chen J., Poidinger M., Zolezzi F., Lafaille J.J., de Lafaille M.A.C. IgG1 memory B cells keep the memory of IgE responses // Nat. Coomun. – 2017. – Vol. 8. – 641.Kim S.-M., Lee H.-M., Hwang K.-A., Choi K.-C. Benzo(a)pyrene induced cell cycle arrest and apoptosis in human choriocarcinoma cancer cells through reactive oxygen species-induced endoplasmic reticulum-stress pathway // Food Chem. Toxicol. – 2017. – Vol. 107(Pt A). – P. 339-348.Kim S.-M., Lee H.-M., Hwang K.-A., Choi K.-C. Benzo(a)pyrene induced cell cycle arrest and apoptosis in human choriocarcinoma cancer cells through reactive oxygen species-induced endoplasmic reticulum-stress pathway // Food Chem. Toxicol. – 2017. – Vol. 107(Pt A). – P. 339-348.. Li C., Tan Y.-P., Meng T.-G., Gao D., Xu K., Lu Y.-H., Yi L.-T., Liu S.-C., Wang G., Sun Q.-Y., Lei X.-C. The effects of inhibiting IRE1α on the viability of ovarian granulosa cells // Sci. Rep. – 2025. – Vol. 15. – 19512.Li C., Tan Y.-P., Meng T.-G., Gao D., Xu K., Lu Y.-H., Yi L.-T., Liu S.-C., Wang G., Sun Q.-Y., Lei X.-C. The effects of inhibiting IRE1α on the viability of ovarian granulosa cells // Sci. Rep. – 2025. – Vol. 15. – 19512.Lubitz S., Schober W., Pusch G., Effner R., Klopp N., Behrendt H., Buters J.T.M. Polycyclic aromatic hydrocarbons from diesel emissions exert proallergic effects in birch pollen allergic individuals through enhanced mediator release from basophils // Environ. Toxicol. – 2010. – Vol. 25. – No 2. – P. 188-197.Lubitz S., Schober W., Pusch G., Effner R., Klopp N., Behrendt H., Buters J.T.M. Polycyclic aromatic hydrocarbons from diesel emissions exert proallergic effects in birch pollen allergic individuals through enhanced mediator release from basophils // Environ. Toxicol. – 2010. – Vol. 25. – No 2. – P. 188-197.. Ma Y., Shimizu Y., Mann M.J., Jin Y., Hendershot L.M. Plasma cell differentiation initiates a limited ER stress response by specifically suppressing the PERK-dependent branch of the unfolded protein response // Cell Stress Chaerones. – 2009. – Vol. 15. - No 3. – P. 281-293.Ma Y., Shimizu Y., Mann M.J., Jin Y., Hendershot L.M. Plasma cell differentiation initiates a limited ER stress response by specifically suppressing the PERK-dependent branch of the unfolded protein response // Cell Stress Chaerones. – 2009. – Vol. 15. - No 3. – P. 281-293.Xu Z., Zan H., Pone E.J., Mai T., Casali P. Immunoglobulin class switch DNA recombination: induction, targeting and beyond // Nat. Rev. Immunol. – 2012. – Vol. 12. – No 7. – P. 517-531.Xu Z., Zan H., Pone E.J., Mai T., Casali P. Immunoglobulin class switch DNA recombination: induction, targeting and beyond // Nat. Rev. Immunol. – 2012. – Vol. 12. – No 7. – P. 517-531.Yanagisawa R., Koike E., Win-Shwe T.-T., Ichinose T., Takano H. Low-dose benzo[a]pyrene aggravates allergic airway inflammation in mice // J. Appl. Toxicol. - 2016. – Vol. 36. – No 11. – P. 1496-1504.Yanagisawa R., Koike E., Win-Shwe T.-T., Ichinose T., Takano H. Low-dose benzo[a]pyrene aggravates allergic airway inflammation in mice // J. Appl. Toxicol. - 2016. – Vol. 36. – No 11. – P. 1496-1504.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.