МЕЖГЕННЫЕ ГАПЛОТИПЫ IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C, TNFA(-308)*G/A, КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ COVID-19 У РУССКИХ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ

В настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение ассоциации генетических факторов риска COVID-19, в частности, полиморфных вариантов генов-факторов риска. Известно, что в иммунопатогенезе COVID-19 важную роль играют цитокины, в частности, IL-17 и TNFα, являющиеся важными медиаторами воспаления при COVID-19. Анализ особенностей распределения частот аллелей и генотипов генов IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C и TNFA(-308)*G/A у русских Челябинской области с COVID-19 по отдельности показан нами ранее, целью же настоящего исследования было оценить особенности распределения частот встречаемости и параметры сцепления межгенных гаплотипов, образованных однонуклеотидными полиморфными сайтами указанных выше генов у русских Челябинской области с COVID-19. Мы предполагаем, что анализ гаплотипических частот генов провоспалительных цитокинов IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C и TNFA(-308)*G/A может существенно увеличить значимость данных генов в развитии и течении COVID-19. Так, в ходе работы нами впервые определены частоты встречаемости двухлокусных и трехлокусных гаплотипов, образованных однонуклеотидными полиморфными сайтами генов IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C и TNFA(-308)*G/A у русских Челябинской области с COVID-19. Выявлены гаплотипы, которые можно рассматривать как иммуногенетические факторы устойчивости к COVID-19 (IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*C, IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*C~TNFA(-308)*G и IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T~TNFA(-308)*A) и гаплотипы, повышающие восприимчивость к заболеванию COVID-19 у русской популяции Челябинской области (IL-17A(-197)*G~TNFA(-308)*G, IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T и IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T~TNFA(-308)*G). В исследование вошли 2 группы русских Челябинской области: больные COVID-19 (137 человек) и контрольная группа (167 человек). Больные COVID-19 проходили лечение в противоковидных больницах города Челябинска в эпидемический период с декабря 2019 года по апрель 2021 года, имели лабораторно подтвержденный анализ на COVID-19 и не имели сопутствующих заболеваний. Группа контроля была набрана из числа потенциальных доноров стволовой клетки ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови», не имевших антител к возбудителю SARS-CoV-2, прививок от COVID-19 и не состояли в Федеральном регистре лиц, больных COVID-19. Полиморфные варианты исследуемых нами генов, G-197A в гене IL-17A, T7488C в гене IL-17F и G-308A в гене TNFA, определены с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с последующей электрофоретической детекцией результатов в 3%-ом агарозном геле. Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью оценки критерия X², критерия отношения шансов и 95% доверительных интервалов. Определение частот встречаемости гаплотипов с учетом ошибки среднего и параметров неравновесного сцепления аллелей в локусах было проведено с помощью программы Arlequin (ver. 3.5). Полученные результаты считали статистически значимыми при p<0,05.

1. Баранова Н.И., Ащина Л.А., Болгова А.И., Лесина О.А. Роль полиморфных вариантов генов цитокинов в оценке тяжести течения COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 37–43. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-37-43.

2. Зыков М. В., Макеева О. А., Голубенко М. В., Кашталап В. В., Каретникова В. Н., Гончарова И. А., Кулиш Е. В., Барбараш Л. С., Барбараш О. Л., Пузырёв В. П. Исследование полиморфизма rs1800629 (G-308A) гена tnfу больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST // РКЖ. 2014. №10 (114). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-polimorfizma-rs1800629-g-308a-gena-tnfu-bolnyh-infarktom-miokarda-s-podyomom-segmenta-st.

3. Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Патогенетическая терапия спондилоартритов на современном этапе. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (8): 8–15. DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-8-8-15.

4. Кичатова А. А., Беляева С. В., Сташкевич Д. С., Баландина С. Э., ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА IL17А (-197)*G/A У БОЛЬНЫХ COVID-19 РУССКИХ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ, Образование магистров: проблемы и перспективы развития : тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Образование магистров: проблемы и перспективы развития» (25-29 ноября 2024 г,, Челябинск), 2025, Челябинск: Издательство Челябинского государственного университета. – C. 83-87.

5. Костарева О. С., Габдулхаков А. Г., Коляденко И. А., Гарбер М. Б., Тищенко С. В. Интерлейкин-17: функциональные и структурные особенности; использование в качестве терапевтической мишени // Успехи биологической химии. — 2019. — Т. 59. — С. 393–418.

6. Москалева Е.В., Петрова А.Г., Рычкова Л.В., Шолохов Л.Ф., Ахмедзянова М.Р., Семёнова Н.В., Новикова Е.А., Хархорина А.А., Колесникова Л.И. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у новорождённых детей в острый период новой коронавирусной инфекции. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(6):44-51. https://doi.org/10.29413/ABS.2024-9.6.5.

7. Смольникова МВ, Барило АА, Смирнова СВ. Полиморфизм генов цитокинов (IL17A И IL17F) при псориазе и псориатическом артрите. Сибирское медицинское обозрение. 2018;(5):48-53. DOI: 10.20333/2500136-2018-5-48-53.

8. Balandina S. E., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S. Burmistrova A. L. «IL17F T7488C POLYMORPHISM IN COVID-19 RUSSIAN PATIENTS OF THE CHELYABINSK REGION» // HLA: Immune Response Genetics, Abstracts for the Joint 38th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference, Prague, the Czech Republic, May 14 – 17, 2025. Volume 105. Supplement 1. P107.

9. Balandina S. E., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S. «TNFA G-308A POLYMORPHISM IN COVID-19 RUSSIAN PATIENTS OF THE CHELYABINSK REGION» // HLA: Immune Response Genetics, Abstracts for the Joint 37th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference Geneva, Switzerland May 20 – 23, 2024. Volume 103. Supplement 1. P25.

10. Choi, B.G., Hong, J.Y., Hong, J.R. et al. The IL17F His161Arg polymorphism, a potential risk locus for psoriasis, increases serum levels of interleukin-17F in an Asian population. Sci Rep 9, 18921 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-55062-5.

11. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, Lavin Y, Swartz TH, Madduri D, Stock A, Marron TU, Xie H, Patel M, Tuballes K, Van Oekelen O, Rahman A, Kovatch P, Aberg JA, Schadt E, Jagannath S, Mazumdar M, Charney AW, Firpo-Betancourt A, Mendu DR, Jhang J, Reich D, Sigel K, Cordon-Cardo C, Feldmann M, Parekh S, Merad M, Gnjatic S. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020 Oct;26(10):1636-1643. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32839624; PMCID: PMC7869028.

12. Excoffier L, Lischer HE. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010 May;10(3):564-7. doi: 10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x. Epub 2010 Mar 1. PMID: 21565059.

13. Genc, G. C. Investigation of the relationship between IL17А, IL17F and ILR1N polymorphisms and COVID-19 severity: The predictive role of IL17A rs2275913 polymorphism in the clinical course of COVID-19 / G. C. Genc, S. K. Celik, B. Yilmaz – Текст: электронный // Int. J. Immunogenet. – 2023. – Vol. 50. – No. 3. – P. 117–126. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37052545.

14. Montazersaheb S, Hosseiniyan Khatibi SM, Hejazi MS, Tarhriz V, Farjami A, Ghasemian Sorbeni F, Farahzadi R, Ghasemnejad T. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J. 2022 May 26;19(1):92. doi: 10.1186/s12985-022-01814-1. PMID: 35619180; PMCID: PMC9134144.

15. Paradowska-Gorycka, A., Wojtecka-Lukasik, E., Trefler, J., Wojciechowska, B., Lacki, J.K. and Maslinski, S. (2010), Association between IL-17F Gene Polymorphisms and Susceptibility to and Severity of Rheumatoid Arthritis (RA). Scandinavian Journal of Immunology, 72: 134-141. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2010.02411.x.

16. Shibabaw T. Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment Strategy. J Inflamm Res. 2020 Oct 6;13:673-680. doi: 10.2147/JIR.S278335. PMID: 33116747; PMCID: PMC7547786.