mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IHI-3407mimmun-3407Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESМЕЖГЕННЫЕ ГАПЛОТИПЫ IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C, TNFA(-308)*G/A, КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ COVID-19 У РУССКИХ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИINTERGENIC HAPLOTYPES IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C, TNFA(-308)*G/A AS POTENTIAL PREDICTORS OF COVID-19 IN RUSSIANS OF THE CHELYABINSK REGIONЛомаеваС. Э.LomaevaS. E.

Ассистент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО "Челябинский государственный университет"

Assistant of the Department of Microbiology, Immunology and General Biology of the Faculty of Biology, Chelyabinsk State University

lana.balandina.97@mail.ruБеляеваС. В.BelyaevaS. V.

Кандидат биологических наук, биолог отдела лабораторной диагностики, Лаборатория диагностики гемотрансмиссивных инфекций, ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови»; доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»

Candidate of biological sciences, Biologist of the Laboratory Diagnostics Department, Laboratory for the Diagnosis of Hemotransmissive Infections, Chelyabinsk Regional Blood Transfusion Station; Assistant professor of the Department of Microbiology, Immunology and General Biology of the Faculty of Biology, Chelyabinsk State University

shshvetlana@yandex.ruСташкевичД. С.StashkevichD. S.

Кандидат биологических наук, доцент, декан биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Dean of the Faculty of Biology, Chelyabinsk State University

stashkevich_dary@mail.ruБурмистроваА. Л.BurmistrovaA. L.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Microbiology, Immunology and General Biology, Faculty of Biology, Chelyabinsk State University

burmal@csu.ruСусловаТ. А.SuslovaT. A.

Кандидат медицинских наук, доцент, врач КЛД отдела лабораторной диагностики лаборатории иммунологических исследований ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови»; доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет»

Candidate of Medical Sciences, Assistant Professor, Doctor of the Department of Laboratory Diagnostics of the Laboratory of Immunological Research, Chelyabinsk Regional Hemotransfusion Station; Associate Professor of the Department of Microbiology, Immunology and General Biology of the Faculty of Biology of the Chelyabinsk State University

tatiana.suslova.hla@gmail.comФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет», Челябинск, РоссияРоссияChelyabinsk State UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет», Челябинск, Россия; ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови», Челябинск, РоссияРоссияChelyabinsk Regional Blood Transfusion Station; Chelyabinsk State UniversityRussian Federation20191808202600Online First3407Copyright © Ломаева С.Э., Беляева С.В., Сташкевич Д.С., Бурмистрова А.Л., Суслова Т.А., 20192019Ломаева С.Э., Беляева С.В., Сташкевич Д.С., Бурмистрова А.Л., Суслова Т.А.Lomaeva S.E., Belyaeva S.V., Stashkevich D.S., Burmistrova A.L., Suslova T.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3407

В настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение ассоциации генетических факторов риска COVID-19, в частности, полиморфных вариантов генов-факторов риска. Известно, что в иммунопатогенезе COVID-19 важную роль играют цитокины, в частности, IL-17 и TNFα, являющиеся важными медиаторами воспаления при COVID-19. Анализ особенностей распределения частот аллелей и генотипов генов IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C и TNFA(-308)*G/A у русских Челябинской области с COVID-19 по отдельности показан нами ранее, целью же настоящего исследования было оценить особенности распределения частот встречаемости и параметры сцепления межгенных гаплотипов, образованных однонуклеотидными полиморфными сайтами указанных выше генов у русских Челябинской области с COVID-19. Мы предполагаем, что анализ гаплотипических частот генов провоспалительных цитокинов IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C и TNFA(-308)*G/A может существенно увеличить значимость данных генов в развитии и течении COVID-19. Так, в ходе работы нами впервые определены частоты встречаемости двухлокусных и трехлокусных гаплотипов, образованных однонуклеотидными полиморфными сайтами генов IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C и TNFA(-308)*G/A у русских Челябинской области с COVID-19. Выявлены гаплотипы, которые можно рассматривать как иммуногенетические факторы устойчивости к COVID-19 (IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*C, IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*C~TNFA(-308)*G и IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T~TNFA(-308)*A) и гаплотипы, повышающие восприимчивость к заболеванию COVID-19 у русской популяции Челябинской области (IL-17A(-197)*G~TNFA(-308)*G, IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T и IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T~TNFA(-308)*G). В исследование вошли 2 группы русских Челябинской области: больные COVID-19 (137 человек) и контрольная группа (167 человек). Больные COVID-19 проходили лечение в противоковидных больницах города Челябинска в эпидемический период с декабря 2019 года по апрель 2021 года, имели лабораторно подтвержденный анализ на COVID-19 и не имели сопутствующих заболеваний. Группа контроля была набрана из числа потенциальных доноров стволовой клетки ГБУЗ «Челябинская областная станция переливания крови», не имевших антител к возбудителю SARS-CoV-2, прививок от COVID-19 и не состояли в Федеральном регистре лиц, больных COVID-19. Полиморфные варианты исследуемых нами генов, G-197A в гене IL-17A, T7488C в гене IL-17F и G-308A в гене TNFA, определены с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с последующей электрофоретической детекцией результатов в 3%-ом агарозном геле. Статистическая обработка полученных данных была проведена с помощью оценки критерия X2, критерия отношения шансов и 95% доверительных интервалов. Определение частот встречаемости гаплотипов с учетом ошибки среднего и параметров неравновесного сцепления аллелей в локусах было проведено с помощью программы Arlequin (ver. 3.5). Полученные результаты считали статистически значимыми при p<0,05.

Cytokines, in particular IL-17 and TNFa, which are important mediators of inflammation in COVID-19, are known to play an important role in the immunopathogenesis of COVID-19. The analysis of the frequency distribution of alleles and genotypes of the IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C and TNFA(-308)*G/A genes in Russians of the Chelyabinsk region with COVID-19 was shown separately by us earlier, the purpose of this study was to evaluate the distribution features the frequency of occurrence and coupling parameters of intergenic haplotypes formed by single-nucleotide polymorphic sites of the above genes in Russians of the Chelyabinsk region with COVID-19. We suggest that analysis of the haplotypic frequencies of the proinflammatory cytokine genes IL-17A(-197)*G/A, IL-17F(7488)*T/C and TNFA(-308)*G/A may significantly increase the significance of these genes in the development and course of COVID-19. Thus, in the course of our work, haplotypes were identified that can be considered as immunogenetic factors of resistance to COVID-19 (IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*C, IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*C~TNFA(-308)*G and IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T~TNFA(-308)*A) and haplotypes that increase susceptibility to COVID-19 in the russian population of the Chelyabinsk region (IL-17A(-197)*G~TNFA(-308)*G, IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T and IL-17A(-197)*G~IL-17F(7488)*T~TNFΑ(-308)*G). The study included 2 groups of Russians from the Chelyabinsk region: COVID-19 patients (those who were treated in anti-covid clinics in Chelyabinsk during the epidemic period from December 2019 to April 2021 had a laboratory-confirmed test for COVID-19 and had no concomitant diseases) and a control group (individuals from the Chelyabinsk Regional Blood Transfusion Station who do not have antibodies to the SARS-CoV-2 pathogen, vaccinations against COVID-19 and are not included in the Federal Register of Persons Infected with COVID-19). Polymorphic variants of the genes we studied were determined using an allele-specific polymerase chain reaction followed by electrophoretic detection of the results in a 3% agarose gel. Statistical processing of the obtained data was carried out by evaluating the X2 criterion, the odds ratio criterion and 95% confidence intervals. The frequency of occurrence of haplotypes was determined using the Arlequin program (ver. 3.5), taking into account the mean error and the parameters of the nonequilibrium coupling of alleles at loci. The results obtained were considered statistically significant at p<0,05.

COVID-19SARS-CoV-2биомаркеры COVID-19IL-17A(-197)*G/AIL-17F(7488)*T/CTNFA(-308)*G/Aгаплотипырусские Челябинской области.COVID-19SARS-CoV-2COVID-19 biomarkersIL-17A(-197)*G/AIL-17F(7488)*T/CTNFA(-308)*G/AhaplotypesRussians of the Chelyabinsk region.ReferencesБаранова Н.И., Ащина Л.А., Болгова А.И., Лесина О.А. Роль полиморфных вариантов генов цитокинов в оценке тяжести течения COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 4. С. 37–43. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-4-37-43.Baranova N.I., Aschina L.A., Bolgova A.I., Lesina O.A. Role of cytokine gene polymorphic variants in the COVID-19 course-dependent pathway. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (4): 37–43. (in Russian).Зыков М. В., Макеева О. А., Голубенко М. В., Кашталап В. В., Каретникова В. Н., Гончарова И. А., Кулиш Е. В., Барбараш Л. С., Барбараш О. Л., Пузырёв В. П. Исследование полиморфизма rs1800629 (G-308A) гена tnfу больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST // РКЖ. 2014. №10 (114). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/issledovanie-polimorfizma-rs1800629-g-308a-gena-tnfu-bolnyh-infarktom-miokarda-s-podyomom-segmenta-st.Zykov M. V., Makeeva O. A., Golubenko M. V., Kashtalap V. V., Karetnikova V. N., Goncharova I. A., Kulish E. V., Barbarash L. S., Barbarash O. L., Puzyrev V. P. Investigation of the rs1800629 (G-308A) tnfa gene polymorphism in patients with ST-segment elevation myocardial infarction 2014. No. 10 (114).Каратеев Д.Е., Лучихина Е.Л. Патогенетическая терапия спондилоартритов на современном этапе. Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (8): 8–15. DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-8-8-15.Karateev D.E., Luchikhina E.L. Pathogenetic therapy of spondyloarthritis at the present stage. Effective pharmacotherapy. 2022; 18 (8): 8–15.Кичатова А. А., Беляева С. В., Сташкевич Д. С., Баландина С. Э., ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА IL17А (-197)*G/A У БОЛЬНЫХ COVID-19 РУССКИХ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ, Образование магистров: проблемы и перспективы развития : тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Образование магистров: проблемы и перспективы развития» (25-29 ноября 2024 г,, Челябинск), 2025, Челябинск: Издательство Челябинского государственного университета. – C. 83-87.Kichatova A. A., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S., Balandina S. E., IL17A (-197)*G/A GENE POLYMORPHISM IN RUSSIAN COVID-19 PATIENTS IN the CHELYABINSK REGION, Master's degree education: problems and development prospects : abstracts of the VII All–Russian Conference "Education of masters: problems and prospects of development" (November 25-29, 2024, Chelyabinsk), 2025, Chelyabinsk: Publishing House of Chelyabinsk State University. - pp. 83-87.Костарева О. С., Габдулхаков А. Г., Коляденко И. А., Гарбер М. Б., Тищенко С. В. Интерлейкин-17: функциональные и структурные особенности; использование в качестве терапевтической мишени // Успехи биологической химии. — 2019. — Т. 59. — С. 393–418.Kostareva O. S., Gabdulkhakov A. G., Kolyadenko I. A., Garber M. B., Tishchenko S. V. Interleukin-17: functional and structural features; use as a therapeutic target // Successes of biological Chemistry. — 2019. — Vol. 59. — pp. 393-418Москалева Е.В., Петрова А.Г., Рычкова Л.В., Шолохов Л.Ф., Ахмедзянова М.Р., Семёнова Н.В., Новикова Е.А., Хархорина А.А., Колесникова Л.И. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у новорождённых детей в острый период новой коронавирусной инфекции. Acta Biomedica Scientifica. 2024;9(6):44-51. https://doi.org/10.29413/ABS.2024-9.6.5.Moskaleva E.V., Petrova A.G., Rychkova L.V., Sholokhov L.F., Akhmedzyano -Смольникова МВ, Барило АА, Смирнова СВ. Полиморфизм генов цитокинов (IL17A И IL17F) при псориазе и псориатическом артрите. Сибирское медицинское обозрение. 2018;(5):48-53. DOI: 10.20333/2500136-2018-5-48-53.va M.R., Semenova N.V., Novikova E.A., Kharkhorina A.A., Kolesnikova L.I. Pro-inflammatoryBalandina S. E., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S. Burmistrova A. L. «IL17F T7488C POLYMORPHISM IN COVID-19 RUSSIAN PATIENTS OF THE CHELYABINSK REGION» // HLA: Immune Response Genetics, Abstracts for the Joint 38th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference, Prague, the Czech Republic, May 14 – 17, 2025. Volume 105. Supplement 1. P107.and anti-inflammatory cytokines in neonates during the acute period of novel coronavirusBalandina S. E., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S. «TNFA G-308A POLYMORPHISM IN COVID-19 RUSSIAN PATIENTS OF THE CHELYABINSK REGION» // HLA: Immune Response Genetics, Abstracts for the Joint 37th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference Geneva, Switzerland May 20 – 23, 2024. Volume 103. Supplement 1. P25.infection. Acta biomedica scientifica. 2024; 9(6): 44-51.Choi, B.G., Hong, J.Y., Hong, J.R. et al. The IL17F His161Arg polymorphism, a potential risk locus for psoriasis, increases serum levels of interleukin-17F in an Asian population. Sci Rep 9, 18921 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-55062-5.Smolnikova MV, Barilo AA, Smirnova SV. Polymorphism of cytokine genes (IL17A and IL17F) in psoriasis and psoriatic arthritis. Siberian Medical Review.2018;(5):48-53.Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, Lavin Y, Swartz TH, Madduri D, Stock A, Marron TU, Xie H, Patel M, Tuballes K, Van Oekelen O, Rahman A, Kovatch P, Aberg JA, Schadt E, Jagannath S, Mazumdar M, Charney AW, Firpo-Betancourt A, Mendu DR, Jhang J, Reich D, Sigel K, Cordon-Cardo C, Feldmann M, Parekh S, Merad M, Gnjatic S. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020 Oct;26(10):1636-1643. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32839624; PMCID: PMC7869028.Balandina S. E., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S. Burmistrova A. L. «IL17F T7488C POLYMORPHISM IN COVID-19 RUSSIAN PATIENTS OF THE CHELYABINSK REGION» // HLA: Immune Response Genetics, Abstracts for the Joint 38th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference, Prague, the Czech Republic, May 14 – 17, 2025. Volume 105. Supplement 1. P107.Excoffier L, Lischer HE. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010 May;10(3):564-7. doi: 10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x. Epub 2010 Mar 1. PMID: 21565059.Balandina S. E., Belyaeva S. V., Stashkevich D. S. «TNFA G-308A POLYMORPHISM IN COVID-19 RUSSIAN PATIENTS OF THE CHELYABINSK REGION» // HLA: Immune Response Genetics, Abstracts for the Joint 37th European Immunogenetics and Histocompatibility Conference Geneva, Switzerland May 20 – 23, 2024. Volume 103. Supplement 1. P25.Genc, G. C. Investigation of the relationship between IL17А, IL17F and ILR1N polymorphisms and COVID-19 severity: The predictive role of IL17A rs2275913 polymorphism in the clinical course of COVID-19 / G. C. Genc, S. K. Celik, B. Yilmaz – Текст: электронный // Int. J. Immunogenet. – 2023. – Vol. 50. – No. 3. – P. 117–126. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37052545.Choi, B.G., Hong, J.Y., Hong, J.R. et al. The IL17F His161Arg polymorphism, a potential risk locus for psoriasis, increases serum levels of interleukin-17F in an Asian population. Sci Rep 9, 18921 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-55062-5.Montazersaheb S, Hosseiniyan Khatibi SM, Hejazi MS, Tarhriz V, Farjami A, Ghasemian Sorbeni F, Farahzadi R, Ghasemnejad T. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J. 2022 May 26;19(1):92. doi: 10.1186/s12985-022-01814-1. PMID: 35619180; PMCID: PMC9134144.Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, Lavin Y, Swartz TH, Madduri D, Stock A, Marron TU, Xie H, Patel M, Tuballes K, Van Oekelen O, Rahman A, Kovatch P, Aberg JA, Schadt E, Jagannath S, Mazumdar M, Charney AW, Firpo-Betancourt A, Mendu DR, Jhang J, Reich D, Sigel K, Cordon-Cardo C, Feldmann M, Parekh S, Merad M, Gnjatic S. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020 Oct;26(10):1636-1643. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9. Epub 2020 Aug 24. PMID: 32839624; PMCID: PMC7869028.Paradowska-Gorycka, A., Wojtecka-Lukasik, E., Trefler, J., Wojciechowska, B., Lacki, J.K. and Maslinski, S. (2010), Association between IL-17F Gene Polymorphisms and Susceptibility to and Severity of Rheumatoid Arthritis (RA). Scandinavian Journal of Immunology, 72: 134-141. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2010.02411.x.Excoffier L, Lischer HE. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010 May;10(3):564-7. doi: 10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x. Epub 2010 Mar 1. PMID: 21565059.Shibabaw T. Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment Strategy. J Inflamm Res. 2020 Oct 6;13:673-680. doi: 10.2147/JIR.S278335. PMID: 33116747; PMCID: PMC7547786.Genc, G. C. Investigation of the relationship between IL17А, IL17F and ILR1N polymorphisms and COVID-19 severity: The predictive role of IL17A rs2275913 polymorphism in the clinical course of COVID-19 / G. C. Genc, S. K. Celik, B. Yilmaz – Текст: электронный // Int. J. Immunogenet. – 2023. – Vol. 50. – No. 3. – P. 117–126. – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37052545.Montazersaheb S, Hosseiniyan Khatibi SM, Hejazi MS, Tarhriz V, Farjami A, Ghasemian Sorbeni F, Farahzadi R, Ghasemnejad T. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J. 2022 May 26;19(1):92. doi: 10.1186/s12985-022-01814-1. PMID: 35619180; PMCID: PMC9134144.Montazersaheb S, Hosseiniyan Khatibi SM, Hejazi MS, Tarhriz V, Farjami A, Ghasemian Sorbeni F, Farahzadi R, Ghasemnejad T. COVID-19 infection: an overview on cytokine storm and related interventions. Virol J. 2022 May 26;19(1):92. doi: 10.1186/s12985-022-01814-1. PMID: 35619180; PMCID: PMC9134144.Paradowska-Gorycka, A., Wojtecka-Lukasik, E., Trefler, J., Wojciechowska, B., Lacki, J.K. and Maslinski, S. (2010), Association between IL-17F Gene Polymorphisms and Susceptibility to and Severity of Rheumatoid Arthritis (RA). Scandinavian Journal of Immunology, 72: 134-141. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2010.02411.x.Paradowska-Gorycka, A., Wojtecka-Lukasik, E., Trefler, J., Wojciechowska, B., Lacki, J.K. and Maslinski, S. (2010), Association between IL-17F Gene Polymorphisms and Susceptibility to and Severity of Rheumatoid Arthritis (RA). Scandinavian Journal of Immunology, 72: 134-141. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2010.02411.x.Shibabaw T. Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment Strategy. J Inflamm Res. 2020 Oct 6;13:673-680. doi: 10.2147/JIR.S278335. PMID: 33116747; PMCID: PMC7547786.Shibabaw T. Inflammatory Cytokine: IL-17A Signaling Pathway in Patients Present with COVID-19 and Current Treatment Strategy. J Inflamm Res. 2020 Oct 6;13:673-680. doi: 10.2147/JIR.S278335. PMID: 33116747; PMCID: PMC7547786.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.