TOLL-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ 1, 2, 6 И ИХ РАСШИРЕННЫЕ ГАПЛОТИПЫ КАК ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОМПОНЕНТ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА

Толл-подобные рецепторы (TLR) - важное звено врожденного иммунного ответа, выполняющее функцию распознавания «образа» патогенов и разрушения клеток, тканей и активации иммунного ответа с развитием местного воспаления. При неспецифическом язвенном колите (НЯК) воспаление, локализующееся, преимущественно, в толстом кишечнике имеет хронический и рецидивирующий характер, а его этиопатогенез включает множество факторов. TLR выступают одним из факторов реализации и поддержания хронического воспаления в толстом кишечнике. Рецепторы TLR 1, 2, 6 на поверхности колоноцитов как самостоятельно, так и в составе гетеродимеров, распознают широкий спектр молекул, а их сигнальные пути индуцируют синтез провоспалительных цитокинов. Гены данных рецепторов расположены на 4 хромосоме, входят в субсемейство TLR1-2-6-10, а также способны образовывать гаплотипы, которые обеспечивают селективное преимущество за счет повышения устойчивости к инфекциям. Их однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) приводят к изменению белковой структуры и функциональной активности рецептора и могут быть ассоциированы с восприимчивостью к различным заболеваниям. Цель исследования — проанализировать двух- и трехлокусные гаплотипы, образованные SNP в генах толл-подобных рецепторов 1, 2, 6  и выявить их ассоциацию с неспецифическим язвенным колитом. Выборка включала лица русской популяции: 143 человека с диагнозом НЯК и 184 условно-здоровых лиц в качестве группы сравнения. SNP 2258G>A (TLR2 rs5743708), 745C>T (TLR6 rs5743810) определяли с помощью аллель-специфической ПЦР, для определения SNP 1805T>G (TLR1 rs5743618) применяли метод ПДРФ. Параметры сцепления и частоты гаплотипов, образованные указанными SNP определяли с помощью программы Arlequin ver3.5. Различия в выборках оценивали по стандартным иммуногенетическим критериям и считали значимыми при р ≤ 0,05. Анализ данных показал, что генетические полиморфизмы TLR2 rs5743708 и TLR6 rs5743810 в исследованной популяции не ассоциированы с предрасположенностью к НЯК, а предковый аллель T в 1805 положении гена TLR1 и гомозиготный генотип T/T обладают протективным эффектом. Двухлокусный гаплотип 1805*T~2258*G был определён как защитный фактор против НЯК, а гаплотип 1805*G~745*C – как фактор предрасположенности к заболеванию. Двухлокусные гаплотипы TLR2~TLR6, равно как и трехлокусные гаплотипы TLR2~TLR1~TLR6  исследуемой популяции не показали связь с восприимчивостью к НЯК. Наши результаты частично согласуются с общемировыми данными — отдельные полиморфизмы в генах  TLR 1, 2 и 6 в популяции русских не ассоциированы с заболеванием. Однако, их аллели способны формировать двухлокусные гаплотипы с положительным и отрицательным эффектом относительно риска развития НЯК.

1. Cheng Y., Zhu Y., Huang X., Zhang W., Han Z., Liu S. Association between TLR2 and TLR4 Gene Polymorphisms and the Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. PLoS One, 2015, Vol. 10, no. 5, pp. e0126803.

2. Du L., Ha C. Epidemiology and Pathogenesis of Ulcerative Colitis. Gastroenterol Clin North Am., 2020, Vol. 49, no. 4, pp. 643-654.

3. Excoffier L., H.E. L. Lischer. Arlequin suite ver 3.5: A new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Molecular Ecology Resources, 2010, no. 10, pp. 564-567.

4. Fan Y., Liu B. Expression of Toll-like receptors in the mucosa of patients with ulcerative colitis. Exp Ther Med., 2015, Vol. 9, no. 4, pp. 1455-1459.

5. Hammer Ø., Harper D.A.T., P. D. Ryan. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontologia Electronica, 2001, Vol. 4, no. 1, pp. 9.

6. Pierik M., Joossens S., Van Steen K., Van Schuerbeek N., Vlietinck R., Rutgeerts P., Vermeire S. Toll-like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis., 2006, Vol. 12, no. 1, pp. 1-8.

7. Porter R.J., Kalla R., Ho G.T. Ulcerative colitis: Recent advances in the understanding of disease pathogenesis. F1000Res., 2020, no. 9, F1000 Faculty Rev-294.

8. Quintana-Murci L., Clark A. G. Population genetic tools for dissecting innate immunity in humans. Nature Reviews Immunology, 2013, Vol. 13, no. 4, pp. 280-293.

9. Sarah C Dyer, Olanrewaju Austine-Orimoloye et al. Ensembl, 2025 [Электронный ресурс] URL: http://Sep2025.archive.ensembl.org/Homo_sapiens

10. Sole X, Guino E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, Vol. 22, no. 15, pp. 1928-9.

11. Török H.P., Bellon V., Konrad A., Lacher M., Tonenchi L., Siebeck M., Brand S., De Toni E.N. Functional Toll-Like Receptor (TLR)2 polymorphisms in the susceptibility to inflammatory bowel disease. PLoS One, 2017, Vol. 12, no.4, pp. 1–14.

12. Wang H., Zhou S., Zhang J., Lei S., Zhou J. Correlations between TLR polymorphisms and inflammatory bowel disease: a meta-analysis of 49 case-control studies. Immunol Res., 2019, Vol. 67, no.1, pp. 142-150.

13. Zhang Y., Jiang T., Yang X., Xue Y., Wang C., Liu J., Zhang X., Chen Z., Zhao M., Li J.C. Toll-like receptor -1, -2, and -6 polymorphisms and pulmonary tuberculosis susceptibility: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 5, pp. e63357.