mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-TLR-3405mimmun-3405Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSTOLL-ПОДОБНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ 1, 2, 6 И ИХ РАСШИРЕННЫЕ ГАПЛОТИПЫ КАК ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОМПОНЕНТ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТАTOLL-LIKE RECEPTORS 1, 2, 6 AND THEIR EXPANDED HAPLOTYPES AS A GENETIC COMPONENT OF ULCERATIVE COLITISАбубакироваЭ. А.AbubakirovaE. A.

аспирант кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета

post-graduate student of the microbiology, immunology and general biology department of the biological faculty 

alveera@mail.ruЕвдокимовА. В.EvdokimovA. V.

кандидат биологических наук, доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor of the microbiology, immunology and general biology department of the biological faculty

avdax@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7235-9459СташкевичД. С.StashkevichD. S.

кандидат биологических наук, доцент, декан биологического факультета

Candidate of Biological Sciences, Associate Professor 

Dean of biological faculty

 

stashkevich_dary@mail.ruСусловаТ. А.SuslovaT. A.

кандидат медицинских наук, доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета, врач КЛД лаборатории иммунологических исследований отдела молекулярно-биологической диагностики 

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the microbiology, immunology and general biology department of the biological faculty, Doctor of the Laboratory of Immunological Research of the Department of Molecular Biological Diagnostics

hla_chel@mail.ruБурмистроваА. Л.BurmistrovaA. L.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the microbiology, immunology and general biology department of the biological faculty

burmal@csu.ruФГБОУ ВО «Челябинского государственного университета», г. Челябинск, РоссияРоссияChelyabinsk State University, Chelyabinsk, Russian FederationRussian Federation20191108202600Online First3405Copyright © Абубакирова Э.А., Евдокимов А.В., Сташкевич Д.С., Суслова Т.А., Бурмистрова А.Л., 20192019Абубакирова Э.А., Евдокимов А.В., Сташкевич Д.С., Суслова Т.А., Бурмистрова А.Л.Abubakirova E.A., Evdokimov A.V., Stashkevich D.S., Suslova T.A., Burmistrova A.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3405

Толл-подобные рецепторы (TLR) - важное звено врожденного иммунного ответа, выполняющее функцию распознавания «образа» патогенов и разрушения клеток, тканей и активации иммунного ответа с развитием местного воспаления. При неспецифическом язвенном колите (НЯК) воспаление, локализующееся, преимущественно, в толстом кишечнике имеет хронический и рецидивирующий характер, а его этиопатогенез включает множество факторов. TLR выступают одним из факторов реализации и поддержания хронического воспаления в толстом кишечнике. Рецепторы TLR 1, 2, 6 на поверхности колоноцитов как самостоятельно, так и в составе гетеродимеров, распознают широкий спектр молекул, а их сигнальные пути индуцируют синтез провоспалительных цитокинов. Гены данных рецепторов расположены на 4 хромосоме, входят в субсемейство TLR1-2-6-10, а также способны образовывать гаплотипы, которые обеспечивают селективное преимущество за счет повышения устойчивости к инфекциям. Их однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) приводят к изменению белковой структуры и функциональной активности рецептора и могут быть ассоциированы с восприимчивостью к различным заболеваниям. Цель исследования — проанализировать двух- и трехлокусные гаплотипы, образованные SNP в генах толл-подобных рецепторов 1, 2, 6  и выявить их ассоциацию с неспецифическим язвенным колитом. Выборка включала лица русской популяции: 143 человека с диагнозом НЯК и 184 условно-здоровых лиц в качестве группы сравнения. SNP 2258G>A (TLR2 rs5743708), 745C>T (TLR6 rs5743810) определяли с помощью аллель-специфической ПЦР, для определения SNP 1805T>G (TLR1 rs5743618) применяли метод ПДРФ. Параметры сцепления и частоты гаплотипов, образованные указанными SNP определяли с помощью программы Arlequin ver3.5. Различия в выборках оценивали по стандартным иммуногенетическим критериям и считали значимыми при р ≤ 0,05. Анализ данных показал, что генетические полиморфизмы TLR2 rs5743708 и TLR6 rs5743810 в исследованной популяции не ассоциированы с предрасположенностью к НЯК, а предковый аллель T в 1805 положении гена TLR1 и гомозиготный генотип T/T обладают протективным эффектом. Двухлокусный гаплотип 1805*T~2258*G был определён как защитный фактор против НЯК, а гаплотип 1805*G~745*C – как фактор предрасположенности к заболеванию. Двухлокусные гаплотипы TLR2~TLR6, равно как и трехлокусные гаплотипы TLR2~TLR1~TLR6  исследуемой популяции не показали связь с восприимчивостью к НЯК. Наши результаты частично согласуются с общемировыми данными — отдельные полиморфизмы в генах  TLR 1, 2 и 6 в популяции русских не ассоциированы с заболеванием. Однако, их аллели способны формировать двухлокусные гаплотипы с положительным и отрицательным эффектом относительно риска развития НЯК.

Toll-like receptors (TLRs) are an important component of the innate immune response. They recognize pathogen-associated molecular patterns and damage-associated molecular signals from cells and tissues, thereby activating the immune response and triggering local inflammation. Ulcerative colitis (UC) is a chronic recurrent inflammation primarily localized in the large intestine. TLR 1, 2, 6 on the surface of colonocytes recognize a wide range of molecules (both independently and as part of heterodimers), and their signaling pathways induce the synthesis of pro-inflammatory cytokines. The genes encoding these receptors are located on chromosome 4 and belong to the TLR1-2-6-10 subfamily. They able to form haplotypes that may confer a selective advantage by enhancing resistance to infections. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes can alter protein structure and receptor function, potentially influencing susceptibility to various diseases. The aim of the study is to analyze the bilocus and trilocus haplotypes formed by SNPs in the TLR 1, 2, 6 genes and to investigate their association with ulcerative colitis. The study included individuals from the Russian population: 143 patients diagnosed with UC and 184 healthy controls. Genotyping was performed: SNPs 2258G>A TLR2 and 745C>T TLR6 were determined by PCR; SNP 1805T>G TLR1 was analyzed using the RFLP method. The linkage disequilibrium parameters and haplotype frequencies were calculated using Arlequin ver3.5. Statistical significance was assessed using standard immunogenetic criteria with p ≤ 0.05 considered significant.  The genetic polymorphisms TLR2 rs5743708 and TLR6 rs5743810 were not associated with UC predisposition. The ancestral 1805*T  allele TLR1 and the T/T genotype exhibited a protective effect. The bilocus haplotype 1805*T~2258*G was defined as a protective factor against UC and 1805*G~745*C as a predisposition factor. The bilocus haplotypes TLR2~TLR6, as well as the trilocus haplotypes TLR2~TLR1~TLR6 showed no significant association with UC susceptibility. Our results are partially  align  with global data: individual polymorphisms of TLR 1, 2 and 6 in the Russian population are not associated with the disease. However, their alleles can form bilocus haplotypes with either protective or predisposing effects on UC development.

TLR1TLR2TLR6гаплотипынеспецифический язвенный колитоднонуклеотидные полиморфизмыхроническое воспаление.TLR1TLR2TLR6haplotypesulcerative colitissingle nucleotide polymorphismschronic inflammation.ReferencesCheng Y., Zhu Y., Huang X., Zhang W., Han Z., Liu S. Association between TLR2 and TLR4 Gene Polymorphisms and the Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. PLoS One, 2015, Vol. 10, no. 5, pp. e0126803.Cheng Y., Zhu Y., Huang X., Zhang W., Han Z., Liu S. Association between TLR2 and TLR4 Gene Polymorphisms and the Susceptibility to Inflammatory Bowel Disease: A Meta-Analysis. PLoS One, 2015, Vol. 10, no. 5, pp. e0126803.Du L., Ha C. Epidemiology and Pathogenesis of Ulcerative Colitis. Gastroenterol Clin North Am., 2020, Vol. 49, no. 4, pp. 643-654.Du L., Ha C. Epidemiology and Pathogenesis of Ulcerative Colitis. Gastroenterol Clin North Am., 2020, Vol. 49, no. 4, pp. 643-654.Excoffier L., H.E. L. Lischer. Arlequin suite ver 3.5: A new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Molecular Ecology Resources, 2010, no. 10, pp. 564-567.Excoffier L., H.E. L. Lischer. Arlequin suite ver 3.5: A new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Molecular Ecology Resources, 2010, no. 10, pp. 564-567.Fan Y., Liu B. Expression of Toll-like receptors in the mucosa of patients with ulcerative colitis. Exp Ther Med., 2015, Vol. 9, no. 4, pp. 1455-1459.Fan Y., Liu B. Expression of Toll-like receptors in the mucosa of patients with ulcerative colitis. Exp Ther Med., 2015, Vol. 9, no. 4, pp. 1455-1459.Hammer Ø., Harper D.A.T., P. D. Ryan. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontologia Electronica, 2001, Vol. 4, no. 1, pp. 9.Hammer Ø., Harper D.A.T., P. D. Ryan. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontologia Electronica, 2001, Vol. 4, no. 1, pp. 9.Pierik M., Joossens S., Van Steen K., Van Schuerbeek N., Vlietinck R., Rutgeerts P., Vermeire S. Toll-like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis., 2006, Vol. 12, no. 1, pp. 1-8.Pierik M., Joossens S., Van Steen K., Van Schuerbeek N., Vlietinck R., Rutgeerts P., Vermeire S. Toll-like receptor-1, -2, and -6 polymorphisms influence disease extension in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis., 2006, Vol. 12, no. 1, pp. 1-8.Porter R.J., Kalla R., Ho G.T. Ulcerative colitis: Recent advances in the understanding of disease pathogenesis. F1000Res., 2020, no. 9, F1000 Faculty Rev-294.Porter R.J., Kalla R., Ho G.T. Ulcerative colitis: Recent advances in the understanding of disease pathogenesis. F1000Res., 2020, no. 9, F1000 Faculty Rev-294.Quintana-Murci L., Clark A. G. Population genetic tools for dissecting innate immunity in humans. Nature Reviews Immunology, 2013, Vol. 13, no. 4, pp. 280-293.Quintana-Murci L., Clark A. G. Population genetic tools for dissecting innate immunity in humans. Nature Reviews Immunology, 2013, Vol. 13, no. 4, pp. 280-293.Sarah C Dyer, Olanrewaju Austine-Orimoloye et al. Ensembl, 2025 [Электронный ресурс] URL: http://Sep2025.archive.ensembl.org/Homo_sapiensSarah C Dyer, Olanrewaju Austine-Orimoloye et al. Ensembl, 2025 [Электронный ресурс] URL: http://Sep2025.archive.ensembl.org/Homo_sapiensSole X, Guino E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, Vol. 22, no. 15, pp. 1928-9.Sole X, Guino E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, Vol. 22, no. 15, pp. 1928-9.Török H.P., Bellon V., Konrad A., Lacher M., Tonenchi L., Siebeck M., Brand S., De Toni E.N. Functional Toll-Like Receptor (TLR)2 polymorphisms in the susceptibility to inflammatory bowel disease. PLoS One, 2017, Vol. 12, no.4, pp. 1–14.Török H.P., Bellon V., Konrad A., Lacher M., Tonenchi L., Siebeck M., Brand S., De Toni E.N. Functional Toll-Like Receptor (TLR)2 polymorphisms in the susceptibility to inflammatory bowel disease. PLoS One, 2017, Vol. 12, no.4, pp. 1–14.Wang H., Zhou S., Zhang J., Lei S., Zhou J. Correlations between TLR polymorphisms and inflammatory bowel disease: a meta-analysis of 49 case-control studies. Immunol Res., 2019, Vol. 67, no.1, pp. 142-150.Wang H., Zhou S., Zhang J., Lei S., Zhou J. Correlations between TLR polymorphisms and inflammatory bowel disease: a meta-analysis of 49 case-control studies. Immunol Res., 2019, Vol. 67, no.1, pp. 142-150.Zhang Y., Jiang T., Yang X., Xue Y., Wang C., Liu J., Zhang X., Chen Z., Zhao M., Li J.C. Toll-like receptor -1, -2, and -6 polymorphisms and pulmonary tuberculosis susceptibility: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 5, pp. e63357.Zhang Y., Jiang T., Yang X., Xue Y., Wang C., Liu J., Zhang X., Chen Z., Zhao M., Li J.C. Toll-like receptor -1, -2, and -6 polymorphisms and pulmonary tuberculosis susceptibility: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2013, Vol. 8, no. 5, pp. e63357.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.