АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗИ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И АКТИВАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ С ПОЛИМОРФНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ТРОМБОЦИТАРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ НЕКЛАПАННОГО ГЕНЕЗА

Введение

При нарушении ритма сердца значимый вклад в патогенез тромбоэмболических осложнений оказывают факторы, связанные с активацией системы свертывания крови и агрегацией тромбоцитов, пристальное внимание исследователей направлено на совместное исследование врожденных факторов риска развития тромбозов и биомаркеров, которые могут ассоциироваться с патогенезом тромбообразования при фибрилляции предсердий.

Цель: провести изучение взаимосвязи маркеров воспаления и активации тромбоцитов с полиморфными вариантами генов системы гемостаза и тромбоцитарных рецепторов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза, получающих антикоагулянтную терапию и имеющих в анамнезе тромботические осложнения и пациентов с фибрилляцией предсердий без тромботических осложнений.

Материалы и методы: в исследование было включено 60 пациентов, с диагнозом фибрилляция предсердий, у 21 пациента произошло развитие тромботических осложнений. Все пациенты дали свое письменное информированное согласие на включение в исследование. Исследование панели биомаркеров, полиморфных вариантов генов и агрегации тромбоцитов было проведено с использованием оборудования Центра коллективного пользования «Медицинская геномика» Томского НИМЦ

Результаты: cравнительный анализ полиморфных вариантов генов ингибитора активатора плазминогена 1 типа PAI–1, тромбоцитарного рецептора к коллагену ITGА2, синтазы оксида азота NOS3, бета-2 адренергического рецептора ADRB2 у пациентов с наличием или отсутствием тромботических осложнений не выявил статистически значимых различий в исследуемых группах. В группе пациентов с тромботическими осложнениями по сравнению с пациентами без тромбозов обнаружено снижение уровней α - кислого гликопротеина, фетуина А, L-селектина, тромбомодулина и увеличение уровней CD40L и тромбоцитарного фактора 4, статистически значимая разница отмечена в подгруппах с генотипом высокого риска возникновения тромбозов. Генотип высокого риска возникновения тромбозов и ТЭО генов PAI–1 и ITGА2 в группе с возникшими тромботическими осложнениями  связан с повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и увеличенным содержанием тромбоцитарного фактора 4.

Заключение: анализ взаимосвязи маркеров воспаления и активации тромбоцитов с полиморфными вариантами генов системы гемостаза и тромбоцитарных рецепторов показал наличие связи генотипа повышенного риска с увеличением содержания CD40L, тромбоцитарного фактора 4 и агрегационной активности у пациентов в группе с возникшими тромботическими осложнениями. 

1. Акилджонов Ф.Р., Бузиашвили Ю.И., Асымбекова Э.У. Биомаркеры при фибрилляции предсердий. Клиническая физиология кровообращения. 2020; 17 (3), С. 195–202. DOI: 10.24022/1814-6910-2020-17-3-195-202

2. Баринов Э.Ф, Мамедалиев С. А., Твердохлеб Т.А., Балыкина А.О. Взаимодействие адреналина и АДФ в регуляции функциональной активности тромбоцитов при хронической ишемии мозга. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2017; 61(2), С. 51—5. DOI: https://doi.org/10.25557/0031-2991.2017.02.51-55

3. Бицадзе В.О., Слуханчук Е.В., Хизроева Д.Х. и др. Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NETs) в патогенезе тромбоза и тромбовоспалительных заболеваний. Вестник РАМН. 2021;76(1), С. 75–85. https://doi.org/10.15690/vramn1395

4. Ванатиев Г.В., Буренков П.В., Лютов А.Г., Ковалева М.А., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Цитопротекторный эффект альфа-1 кислого гликопротеина на модели экспериментального реперфузионного повреждения почки. Нефрология. 2018;22(1), С. 91-97. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-91-97

5. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело. 1989; (10), С. 15–18.

6. Калинин Р.Е., Короткова Н.В. , Сучков И.А. и др. Селектины и их участие в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2022; Том 103(4), С. 617-627. УДК 577.12: 616.12-092.18

7. Капустин С.И., Салтыкова Н.Б., Кобилянская В.А., Дрижун Ю.С. Особенности генетического полиморфизма компонентов системы гемостаза при различных клинических проявлениях венозного тромбоэмболизма. Вестник гематологии. 2009;Т.V(1), С. 16–24. DOI:10.15829/1560-4071-2020-3-3708

8. Козиолова Н. А., Чернявина А. И. Взаимосвязь полиморфизма генов с риском развития хронической сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью при высокой приверженности к лечению. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3), С. 82–88. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3708

9. Киргизова МА, Баталов РЕ, Татарский БА, Попов СВ. Фибрилляция предсердий и артериальная гипертензия: современное представление о патогенезе, диагностике и лечении. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2019;34(3), С. 13–20. https://doi.org/10.29001/2073-8552-2019-34-3-13-20

10. Кривошеев Ю.С., Башта Д.И., Красильникова С.Ю. и др. Тромбоз ушка левого предсердия при фибриляции предсердий – современное состояние проблемы. Вестник аритмологии. 2019; 4(98), С. 13–20. https://doi.org/10.35336/VA-2019-4-13-20

11. Магамадов И.С., Скородумова Е.А., Костенко В.А. и др. Влияние полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота на прогноз у пациентов после аортокоронарного шунтирования. Трансляционная медицина. 2022;9(3), С. 13–23. DOI: 10.18705/2311-4495-2022-9-3-13-23

12. Махиева А.Т., Мамбетова А.М. Роль фетуина А в предотвращении развития сердечно-сосудистой кальцификации при хронической болезни почек С5Д. Трудный пациент. 2020; Т.18(6-7), С. 15-18. DOI: 10.24411/2074-1995-2020-10044

13. Невзорова Т.А., Мордаханова Э.Р., Андрианова И.А, Литвинов Р.И. Активация и апоптоз тромбоцитов под действием патогенных иммунных комплексов, содержащих тромбоцитарный фактор 4. Гены и клетки. 2015; Том X(4), С. 47–53

14. Огуркова О. Н, Лугачёва Ю.Г, Суслова Т.Е. и др. Полиморфизм генов факторов системы гемостаза FII, FV, FGB, PAI-1 и тромбоцитарных рецепторов ITGА2, ITGB3 у пациентов с фибрилляцией предсердий (пилотное исследование). Медицинская генетика. 2023;22(1), С. 22–28 DOI: 10.25557/2073-7998.2023.01.22-28

15. Осиков М.В., Кривохижина Л.В., Макаров Е.В., Ахматов В.Ю. Влияние альфа-1-кислого гликопротеина на продукцию цитокинов мононуклеарами периферической крови. Медицинская иммунология. 2007;9(1):47-52. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2007-1-47-52

16. Понасенко А.В., Синицкий М.Ю., Хуторная М.В. Молекулярно-генетические маркеры фибрилляции предсердий. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(1), С. 180–189. https://doi.org: 10.20538/1682-0363-2020-1-180–189

17. Ревишвили А. Ш., Бойцов С. А., Давтян К. В. и др. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. 2017; С. 466–595.

18. Руденкова Т. В., Костюк С. А., Штонда М. В. и др. Ассоциация полиморфизмов в генах ADRB2, GNB3 с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и избыточной массой тела. Клиническая медицина. 2024; (14), С. 200–207. DOI:10.26442/22217185.2021.1.200772

19. Савельева О.Н., Карунас А.С., ФедороваЮ.Ю.,. Хуснутдинова Э.К Роль полиморфных вариантов гена β2-адренергического рецептора (ADRB2) в развитии и течении бронхиальной астмы. Медицинский вестник Башкортостана. 2018;13(5), С. 69–75. УДК 577.21: 616.248

20. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 1. Основные характеристики тромбоцитов как воспалительных клеток. Медицинская иммунология. 2018; 20(6), С. 785–796. DOI: 10.15789/1563-0625-2018-6-785-796

21. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных и иммунных реакций. Часть 2. Основные характеристики тромбоцитов как воспалительных клеток. Медицинская иммунология. 2019; 21(6), С.9-–20. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-1-9-20

22. Тлегенова ЖШ, Жолдин БК, Кудайбердиева ГЗ, Абдрахманов АС. Факторы риска развития фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Кардиология. 2019;59(5S), С. 37–46. https://doi.org/10.18087/cardio.2617

23. Шишкина Е.А., Хлынова О.В., Туев А.В. Возможности использования полиморфизма rs2070744 гена эндотелиальной синтазы оксида азота для идентификации тяжелого коронарного атеросклероза у больных инфарктом миокарда молодого и среднего возраста. Врач. 2020; 31 (9), С. 35–40. https://doi.org/10.29296/25877305-2020-09-06

24. Alegret JM, Aragonès Gl. The relevance of the association between inflammation and atrial fibrillation. Eur J. Clin Invest 2013; 43, P. 324–31. DOI: 10.1111/eci.12047

25. Bilgir O., Kebapcilar L., Bilgir F. et al. Decreased serum Fetuin-A levels are associated with coronary artery diseases. Inter Med. 2010; 49, P. 1281-1285 DOI: 10.2169/internalmedicine.49.3223

26. Boncela J. J., Papiewska I., Fijalkowska I. et al. Acute phase protein α1-acid glycoprotein interacts with plasminogen activator inhibitor type 1 and stabilizes its inhibitory activity. J Biol Chem. 2001; 276(38), 35305-11. doi: 10.1074/jbc.M104028200.

27. Grailer J.J., Kodera M., Steeber D. A. L-selectin: Role in regulating homeostasis and cutaneous inflammation. Journal of Dermatological Science. 2009; (56), P. 141–147 doi: 10.1016/j.jdermsci.2009.10.001.

28. Chaker A., Antoine P., Caroline S. et al. The signaling role of CD40 ligand in platelet biology and in platelet component transfusion. Int. J. Mol. Sci. 2014;(15), P.22342–22364; doi:10.3390/ijms151222342

29. Conway Edward M. Thrombomodulin and its role in inflammation. Semin Immunopathol.2012; 34, P. 107–125 DOI 10.1007/s00281-011-0282-8

30. Hemant G., Xiaofeng C., Sumith R. Panicker et al. Thrombomodulin regulation of mitogen-activated protein kinases. Int. J. Mol. Sci. 2019; (20), P. 1851; doi:10.3390/ijms20081851

31. Hindricks G., Potpara T., Dagres N.et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021; 42(5), P. 373–498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612

32. Kucukarabaci B., Gunes H. V., Ozdemir G. et al. Investigation of Association between Plasminogen Activator Inhibitor Type-1(PAI-1) Gene 4G/5G Polymorphism frequency and plasma PAI-1 Enzyme Activity in Patients with Acute Stroke. Genetic Testing. 2008; (12), P. 443–451. https://doi.org/10.18087/cardio.2617

33. Okuda A., Ogura T., Imanishi M. et al. Clinical impact of recombinant soluble thrombomodulin for disseminated intravascular coagulation associated with severe acute cholangitis. Gut Liver. 2018; 12(4), P. 471–477. doi: 10.5009/gnl17489

34. Serebruany V.L., Mackenzie M.E., Meister A.F.et al. Failure of platelet parameteres and biomarkers to correlate platelet function to severity and etiology of heart failure in patients enrolled in the EPCOT Trial. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002; V(32), P. 8 – 15.

35. Tuttolomondoa A., Raimondoa D. Di, Sciaccaa R. Di et al.1. Fetuin-A and CD40 L plasma levels in acute ischemic stroke: Differences in relation to TOAST subtype and correlation with clinical and laboratory variables. Atherosclerosis 208. 2010; P. 290–296 doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.07.032