Полиморфизм регуляторных регионов гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF rs699947 и rs3025039) у пациентов Западно-Сибирского региона России, переболевших COVID-19

VEGF-A считается одним из значимых цитокинов, связанных с ангиогенезом, повышение сывороточного уровня которого выявлено при коронавирусной инфекции COVID-19, и показана его ассоциированность с тяжестью течения и смертностью. В регуляторных областях кодирующего VEGF гена выявлен ряд полиморфных сайтов, влияющих на уровень экспрессии и связанных с уровнем его белковой продукции. Полиморфизм VEGF-2758 C/A (rs699947) расположен в промоторной области гена. При этом VEGF-2578 СС генотип ассоциирован с более высоким уровнем продукции относительно других генотипов. Полиморфизм VEGF 936 C/T (rs3025039) расположен в 3` нетранслируемой области гена VEGF, и аллель Т ассоциирован со сниженным плазменным уровнем белка. Цель исследования – анализ ассоциированности полиморфных позиций регуляторных регионов гена VEGF (rs699947 и rs3025039) с тяжестью течения заболевания и сердечно-сосудистыми проблемами у пациентов Западно-Сибирского региона России, перенесших COVID-19. В исследование включено 260 пациентов, переболевших COVID-19 с разной степенью тяжести. При обследовании учитывалось наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в анамнезе и впервые возникших после COVID-19. Генотипирование VEGF rs699947 и VEGF rs3025039 осуществляли методом TagMan зондов. Достоверность различий частот распределения изучаемых признаков в группах определяли по двустороннему варианту точного метода Фишера. Нами не выявлено различий в распределении частот генотипов единичных полиморфных позиций и сложного генотипа VEGF-2578/VEGF+936 между группами с разной степенью тяжести протекания заболевания – тяжелой, средней, легкой как в общей группе пациентов, так и в субгруппе пациентов, отягощенных наличием сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Кроме того, не выявлено достоверно значимых различий между пациентами с вновь возникшими сердечно-сосудистыми осложнениями после перенесенной инфекции относительно переболевших пациентов без аналогичных осложнений, как по единичным генотипам, так и в комплексах VEGF-2578/VEGF+936. По нашим данным, функциональный полиморфизм VEGF-гена в анализируемых позициях не ассоциирован ни с тяжестью течения COVID-19, ни с сердечно-сосудистыми нарушениями при заболевании. Изменения уровня VEGF при развитии инфекционного заболевания могут быть связаны с изменением факторов на него влияющих, что требует дополнительного изучения.

1. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19: временные методические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Версия 15 (22.02.2022). [Электронный ресурс]. М., 2022. 245 c. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf (дата обращения: 30.08.2025).

2. Ackermann M., Verleden S.E., Kuehnel M., Haverich A., Welte T., Laenger F., Vanstapel A., Werlein C., Stark H., Tzankov A., Li W.W., Li V.W., Mentzer S.J., Jonigk D. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N. Engl. J. Med., 2020, Vol. 383, no. 2, pp. 120-128.

3. Al-Habboubi H.H., Sater M.S., Almawi A.W., Al-Khateeb G.M., Almawi W.Y. Contribution of VEGF polymorphisms to variation in VEGF serum levels in a healthy population. Eur. Cytokine Netw., 2011, Vol. 22, no. 3, pp. 154-158.

4. Ali M.A.M., Spinler S.A. COVID-19 and thrombosis: From bench to bedside. Trends Cardiovasc. Med., 2021, Vol. 31, no. 3, pp. 143-160.

5. Alkharsah K.R. VEGF Upregulation in Viral Infections and Its Possible Therapeutic Implications. Int. J. Mol. Sci., 2018, Vol. 19, no. 6, 1642. doi: 10.3390/ijms19061642.

6. Bahreiny S.S., Bastani M.N., Keyvani H., Mohammadpour F.R., Aghaei M., Mansouri Z., Karamali N., Sakhavarz T., Amraei M., Harooni E. VEGF-A in COVID-19: a systematic review and meta-analytical approach to its prognostic value. Clin. Exp. Med., 2025, Vol. 25, no. 1, 81. doi: 10.1007/s10238-025-01583-5.

7. Cozma A., Sitar-Tăuț A.V., Orășan O.H., Briciu V., Leucuța D., Sporiș N.D., Lazăr A.L., Mălinescu T.V., Ganea A.M., Sporiș B.M., Vlad C.V., Lupșe M., Țâru M.G., Procopciuc L.M. VEGF Polymorphisms (VEGF-936 C/T, VEGF-634 G/C and VEGF-2578 C/A) and Cardiovascular Implications in Long COVID Patients. Int. J. Mol. Sci., 2024, Vol. 25, no. 16, 8667. doi: 10.3390/ijms25168667.

8. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S., Schiergens T.S., Herrler G., Wu N.H., Nitsche A., Müller M.A., Drosten C., Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell, 2020, Vol. 181, no. 2, pp. 271-280.e8.

9. Ishanxodjaeva G.T., Ibodov B.A., Mirzoev J.B., Rasulova I.T. Significance of VEGF and IL-6 polymorphisms in the developing of COVID-19 induced acute ischemic stroke. J. Neurol. Neurosurg. Res., 2023, Vol. 4, no. 1, pp. 15-22.

10. Ma W.-Q., Wang Y., Han X.-Q., Zhu Y., Liu N.-F. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis. BMC Med. Genet., 2018, Vol. 19, no. 1, pp. 1-12.

11. Mescht M.A., Steel H.C., Anderson R., Rossouw T.M. Vascular endothelial growth factor A: friend or foe in the pathogenesis of HIV and SARS-CoV-2 infections? Front. Cell. Infect. Microbiol., 2025, Vol. 14, 1458195. doi: 10.3389/fcimb.2024.1458195.

12. Meza-Alvarado J.C., Page R.A., Mallard B., Bromhead C., Palmer B.R. VEGF-A related SNPs: a cardiovascular context. Front. Cardiovasc. Med., 2023, Vol. 10, 1190513. doi: 10.3389/fcvm.2023.1190513.

13. Miggiolaro A.F.R.S., da Silva F.P.G., Wiedmer D.B., Godoy T.M., Borges N.H., Piper G.W., Oricil A.G.G., Klein C.K., Hlatchuk E.C., Dagostini J.C.H., Collete M., Arantes M.P., D’Amico R.C., Dutra A.A., de Azevedo M.L., de Noronha L. COVID-19 and Pulmonary Angiogenesis: The Possible Role of Hypoxia and Hyperinflammation in the Overexpression of Proteins Involved in Alveolar Vascular Dysfunction. Viruses, 2023, Vol. 15, no. 3, 706. doi: 10.3390/v15030706.

14. Moutal A., Martin L.F., Boinon L., Gomez K., Ran D., Zhou Y., Stratton H.J., Cai S., Luo S., Gonzalez K.B., Perez-Miller S., Patwardhan A., Ibrahim M.M., Khanna R. SARS-CoV-2 spike protein co-opts VEGF-A/neuropilin-1 receptor signaling to induce analgesia. Pain, 2021, Vol. 162, no. 1, pp. 243-252.

15. Norooznezhad A.H., Mansouri K. Endothelial cell dysfunction, coagulation, and angiogenesis in coronavirus disease 2019 (COVID-19). Microvasc. Res., 2021, Vol. 137, 104188. doi: 10.1016/j.mvr.2021.104188.

16. Palmer B.R., Paterson M.A., Frampton C.M., Pilbrow A.P., Skelton L., Pemberton C.J., Doughty R.N., Ellis C.J., Troughton R.W., Richards A.M., Cameron V.A. Vascular endothelial growth factor-A promoter polymorphisms, circulating VEGF-A and survival in acute coronary syndromes. PLoS ONE, 2021, Vol. 16, no. 7, e0254206. doi: 10.1371/journal.pone.0254206.

17. Pine A.B., Meizlish M.L., Goshua G., Chang C.H., Zhang H., Bishai J., Bahel P., Patel A., Gbyli R., Kwan J.M., Won C.H., Price C., Dela Cruz C.S., Halene S., van Dijk D., Hwa J., Lee A.I., Chun H.J. Circulating markers of angiogenesis and endotheliopathy in COVID-19. Pulm. Circ., 2020, Vol. 10, no. 4, 2045894020966547. doi: 10.1177/2045894020966547.

18. Renner W., Kotschan S., Hoffmann C., Obermayer-Pietsch B., Pilger E. A common 936 C/T mutation in the gene for vascular endothelial growth factor is associated with vascular endothelial growth factor plasma levels. J. Vasc. Res., 2000, Vol. 37, no. 6, pp. 443-448.

19. Rovas A., Osiaevi I., Buscher K., Sackarnd J., Tepasse P.R., Fobker M., Kühn J., Braune S., Göbel U., Thölking G., Gröschel A., Pavenstädt H., Vink H., Kümpers P. Microvascular dysfunction in COVID-19: the MYSTIC study. Angiogenesis., 2021, Vol. 24, no. 1, pp. 145-157.

20. Singh P., Singh M., Khinda R., Valecha S., Kumar N., Singh S., Juneja P.K., Kaur T., Mastana S. Genetic Scores of eNOS, ACE and VEGFA genes are predictive of endothelial dysfunction associated osteoporosis in postmenopausal women. Int. J. Environ. Res. Public Health, 2021, Vol. 18, no. 3, 972. doi: 10.3390/ijerph18030972.

21. Skrypnik D., Mostowska A., Jagodziński P.P., Bogdański P. Association of rs699947 (-2578 C/A) and rs2010963 (-634 G/C) Single Nucleotide Polymorphisms of the VEGF Gene, VEGF-A and Leptin Serum Level, and Cardiovascular Risk in Patients with Excess Body Mass: A Case-Control Study. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 2, 469. doi: 10.3390/jcm9020469.

22. Smadja D.M., Philippe A., Bory O., Gendron N., Beauvais A., Gruest M., Peron N., Khider L., Guerin C.L., Goudot G., Levavasseur F., Duchemin J., Pene F., Cheurfa C., Szwebel T.A., Sourdeau E., Planquette B., HauwBerlemont C., Hermann B., Gaussem P., Samama C.M., Mirault T., Terrier B., Sanchez O., Rance B., Fontenay M., Diehl J.L., Chocron R. Placental growth factor level in plasma predicts COVID-19 severity and in-hospital mortality. J. Thromb. Haemost., 2021, Vol. 19, no. 7, pp. 1823-1830.

23. Talotta R. Impaired VEGF-A-Mediated Neurovascular Crosstalk Induced by SARS-CoV-2 Spike Protein: A Potential Hypothesis Explaining Long COVID-19 Symptoms and COVID-19 Vaccine Side Effects? Microorganisms, 2022, Vol. 10, no. 12, 2452. doi: 10.3390/microorganisms10122452.

24. Tang Y., Liu .J, Zhang D., Xu Z., Ji J., Wen C. Cytokine Storm in COVID-19: The Current Evidence and Treatment Strategies. Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 1708. doi: 10.3389/fimmu.2020.01708.

25. Tsuji M., Kondo M., Sato Y., Miyoshi A., Kobayashi F., Arimura K., Yamashita K., Morimoto S., Yanagisawa N., Ichihara A., Tagaya E. Serum VEGF-A levels on admission in COVID-19 patients correlate with SP-D and neutrophils, reflecting disease severity: A prospective study. Cytokine, 2024, Vol. 178, 156583. doi: 10.1016/j.cyto.2024.156583.

26. Wang Y., Huang Q., Liu J., Wang Y., Zheng G., Lin L., Yu H., Tang W., Huang Z. Vascular endothelial growth factor A polymorphisms are associated with increased risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Oncotarget, 2017, Vol. 8, no. 18, pp. 30539-30551.

27. Watson C.J., Webb N.J., Bottomley M.J., Brenchley P.E. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production. Cytokine, 2000, Vol. 12, no. 8, pp. 1232-1235.

28. Yadav B.K., Yadav R., Chang H., Choi K., Kim J.T., Park M.S., Kang H.G., Choo I., Ahn S.H., Oh D.S., Ha Y.S., Kim I., Seo M.W., Shin B.S. Genetic polymorphisms rs699947, rs1570360, and rs3025039 on the VEGF gene are correlated with extracranial internal carotid artery stenosis and ischemic stroke. Ann. Clin. Lab. Sci., 2017, Vol. 47, no. 2, pp. 144-155.