Концепция растворимых рецепторов при бронхиальной астме

Особенности функционирования растворимых рецепторов, прежде всего растворимых цитокиновых рецепторов, находятся в поле зрения исследователей, начиная с последнего десятилетия XX века. Интерес аллергологов к проблеме растворимых рецепторов связан с тем, что при изучении патогенеза бронхиальной астмы (БА) разрабатываются направления, связанные с исследованиями эктопических хемосенсорных сигнальных систем, в частности эктопических вкусовых рецепторов к горькому вкусу Tas2R, а также с исследованиями путей сигнализации рецептора конечных продуктов гликирования (receptor for advanced glycation endproducts, RAGE). В обоих исследованиях изучали при БА экспрессию растворимых рецепторов. В статье обсуждаются механизмы образования растворимых рецепторов: 1) протеолитическое расщепление существующего мембранного рецептора; 2) синтез и высвобождение растворимого рецептора, лишенного трансмембранного домена, посредством альтернативного сплайсинга мРНК; 3) высвобождение мембранных рецепторов в экзосомах. Рассматриваются возможные функциональные эффекты растворимых рецепторов: нейтрализация соответствующих лигандов (рецепторы-ловушки), перенос лигандов, стабилизация лигандов, связывание мембранных белков. Результаты исследований растворимых рецепторов в норме и патологии в некоторых случаях противоречивы и до конца не поняты. С другой стороны, растворимые рецепторы могут представлять собой перспективные терапевтические средства. Полученные нами ранее данные о возможной функции ряда растворимых рецепторов: Tas2R38, Tas2R31, Tas2R5 при исследовании больных с БА рассматриваются с уже известных позиций функционирования растворимых рецепторов. Наиболее важными общими характеристиками изученных нами растворимых рецепторов при БА являются: 1) низкие плазменные уровни всех обсуждаемых Tas2R при аллергическом варианте БА по сравнению с неаллергическим вариантом заболевания; 2) корреляционный анализ выявил обратную корреляционную связь плазменных уровней рецепторов Tas2R с показателями, характеризующими бронхиальную проходимость; 3) выявлена корреляционная связь Tas2R с моноцитарномакрофагальными клетками, с клетками гранулоцитарного ряда, а также с реснитчатыми клетками бронхов. Судя по данным литературы и собственным данным, регулирующая роль растворимых форм рецепторов, участвующих в патогенезе БА, прежде всего цитокинов, а также sTas2R и sRAGE может рассматриваться сквозь призму функций соответствующих мембранных рецепторов. В этом случае растворимым формам рецепторов отводится роль белков-ловушек, блокирующих клеточные функции, опосредуемые мембранными рецепторами. При таком подходе при БА обсуждаемые растворимые рецепторы цитокинов и sRAGE оказывают положительный регуляторный эффект, а sTas2R – негативный. Учет при БА баланса функций растворимых и мембраносвязанных рецепторов клеток, участвующих в патогенезе заболевания, особенно важен при разработке потенциально новой таргетной терапии БА, где мишенью являются рецепторы Tas2R и RAGE.

1. Виткина Т.И., Сидлецкая К.А. Роль интерлейкин-6 сигналинга в развитии системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень физиологии и патологии дыхания, 2018. № 69. С. 97-106.

2. Гусев Е.Ю., Зотова Н.В., Журавлева Ю.А., Черешнев В.А. Физиологическая и патогенетическая роль рецепторов-мусорщиков у человека // Медицинская иммунология, 2020. Т. 22, № 1. С. 7-48. doi:10.15789/1563-0625-PAP-1893.

3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 552 с.

4. Минеев В.Н. Эктопические обонятельные рецепторы в респираторной системе // Пульмонология, 2019. Т. 29, № 6. С. 734-738.

5. Минеев В.Н. Эктопические фоторецепторы при бронхиальной астме: возможная патогенетическая роль // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2020. № 2. С. 34-40.

6. Минеев В.Н., Нёма М.А., Трофимов В.И. Эктопические вкусовые рецепторы TAS2R31 в сыворотке крови при различных вариантах бронхиальной астмы // Тихоокеанский медицинский журнал, 2021. № 1. С. 68-71.

7. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н. Феномен гликирования белков при бронхиальной астме // Университетский терапевтический вестник, 2023. Т. 5, № 4. С. 73-81.

8. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Трофимов В.И., Нёма М.А., Иванов В.А. Рецепторы к интерлейкину-4 и -13: строение, функция и генетический полиморфизм // Пульмонология, 2010. № 3. С. 113-119.

9. Минеев В.Н., Трофимов В.И., Нёма М.А., Кузикова А.А. Вкусовые рецепторы к горькому вкусу в сыворотке крови при бронхиальной астме (гипотеза) // Пульмонология, 2017. Т. 27, № 5. С. 567-572.

10. Нёма М.А., Минеев В.Н., Муркина Р.Г., Садовая В.В. Ассоциация плазменных уровней эктопического вкусового рецептора TAS2R5 с клинико-функциональными характеристиками бронхиальной астмы // Университетский терапевтический вестник, 2025. Т. 7, № 2. С. 84-92.

11. Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные молекулы при воспалительных процессах (Вторая жизнь белков): монография. Нижний Новгород: Гладкова О.В. «Издательский салон», 2022. 212 с.

12. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Препарат этанерцепт в современной ревматологии // Научно-практическая ревматология, 2010. Т. 48, № 3. С. 78-82.

13. Симбирцев А.С. Иммунофармакологические аспекты системы цитокинов // Бюллетень сибирской медицины, 2019. Т. 18, № 1. С. 84-95.

14. Сорокина Л.Н., Минеев В.Н., Павлова А.С., Трофимов В.И. Роль рецептора к конечным продуктами гликирования (RAGE) в патогенезе бронхиальной астмы // Пульмонология, 2025. Т. 35, № 1. С. 95-101.

15. Aderka D., Engelmann H., Maor Y., Brakebusch C., Wallach D. Stabilization of the bioactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J. Exp. Med., 1992, Vol. 175, no. 2, pp. 323-329.

16. Bae E., Cha R.H., Kim Y.C., An J.N., Kim D.K., Yoo K.D., Lee S.M., Kim M.H., Park J.T., Kang S.W., Park J.Y., Lim C.S., Kim Y.S., Yang S.H., Lee J.P. Circulating TNF receptors predict cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Medicine, 2017, Vol. 96, no. 19, e6666. doi: 10.1097/MD.0000000000006666.

17. Bien E., Balcerska A. Serum soluble interleukin 2 receptor alpha in human cancer of adults and children: a review. Biomarkers, 2008, Vol. 13, no. 1, pp. 1-26.

18. Cameron L., Christodoulopoulos P., Lavigne F., Nakamura Y., Eidelman D., McEuen A., Walls A., Tavernier J., Minshall E., Moqbel R., Hamid Q. Evidence for local eosinophil differentiation within allergic nasal mucosa: inhibition with soluble IL-5 receptor. J. Immunol., 2000, Vol. 164, no. 3, pp. 1538-1545.

19. Crawley A.M., Faucher S., Angel J.B. Soluble IL-7R alpha (sCD127) inhibits IL-7 activity and is increased in HIV infection. J. Immunol., 2010, Vol. 184, no. 9, pp. 4679-4687.

20. Eissner G., Kirchner S., Lindner H., Kolch W., Janosch P., Grell M., Scheurich P., Andreesen R., Holler E. Reverse signaling through transmembrane TNF confers resistance to lipopolysaccharide in human monocytes and macrophages. J. Immunol., 2000, Vol. 164, no. 12, pp. 6193-6198.

21. Ekoff M., Choi J.H., James A., Dahlén B., Nilsson G., Dahlén S.E. Bitter taste receptor (TAS2R) agonists inhibit IgE-dependent mast cell activation. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 2, pp. 475-478.

22. Gohda T., Niewczas M.A., Ficociello L.H., Walker W.H., Skupien J., Rosetti F., Cullere X., Johnson A.C., Crabtree G., Smiles A.M., Mayadas T.N., Warram J.H., Krolewski A.S. Circulating TNF receptors 1 and 2 predict stage 3 CKD in type 1 diabetes. J. Am. Soc. Nephrol., 2012, Vol. 23, no. 3, pp. 516-524.

23. Hayakawa H., Hayakawa M., Kume A., Tominaga S. Soluble ST2 blocks interleukin-33 signaling in allergic airway inflammation. J. Biol. Chem., 2007, Vol. 282, no. 36, pp. 26369-26380.

24. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble receptors in human disease. J. Leukoc. Biol., 1998, Vol. 64, no. 2, pp. 135-146.

25. Hytönen A.M., Löwhagen O., Arvidsson M., Balder B., Björk A.L., Lindgren S., Hahn-Zoric M., Hanson L.A., Padyukov L. Haplotypes of the interleukin-4 receptor alpha chain gene associate with susceptibility to and severity of atopic asthma. Clin. Exp. Allergy, 2004, Vol. 34, no. 10, pp. 1570-1575.

26. Kefaloyianni E. Soluble forms of cytokine and growth factor receptors: mechanisms of generation and modes of action in the regulation of local and systemic inflammation. FEBS Lett., 2022, Vol. 596, no. 5, pp. 589-606.

27. Levine S.J. Molecular mechanisms of soluble cytokine receptor generation. J. Biol. Chem., 2008, Vol. 283, no. 21, pp. 14177-14181.

28. Lokau J., Garbers C. Biological functions and therapeutic opportunities of soluble cytokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev., 2020, Vol. 55, no. 4, pp. 94-108.

29. Lundström W., Highfill S., Walsh S.T., Beq S., Morse E., Kockum I., Alfredsson L., Olsson T., Hillert J., Mackall C.L. Soluble IL7Rα potentiates IL-7 bioactivity and promotes autoimmunity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2013, Vol. 110, no. 19, pp. E1761-1770.

30. Maier L.M., Anderson D.E., Severson C.A., Baecher-Allan C., Healy B., Liu DV., Wittrup K.D., de Jager P.L., Hafler D.A. Soluble IL-2RA levels in multiple sclerosis subjects and the effect of soluble IL-2RA on immune responses. J. Immunol., 2009, Vol. 182, no. 3, pp. 1541-1547.

31. Mantovani A., Locati M., Vecchi A., Sozzani S., Allavena P. Decoy receptors: a strategy to regulate inflammatory cytokines and chemokines. Trends Immunol., 2001, Vol. 22, no. 6, pp. 328-336.

32. Milutinovic P.S., Alcorn J.F., Englert J.M., Crum L.T., Oury T.D. The receptor for advanced glycation end products is a central mediator of asthma pathogenesis. Am. J. Pathol., 2012, Vol. 181, no. 4, pp. 1215-1225.

33. Mohler K.M., Torrance D.S., Smith C.A., Goodwin R.G., Stremler K.E., Fung V.P., Madani H., Widmer M.B. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J. Immunol., 1993, Vol. 151, no. 3, pp. 1548-1561.

34. Orsmark-Pietras C., James A., Konradsen J.R., Nordlund B., Söderhäll C., Pulkkinen V., Pedroletti C., Daham K., Kupczyk M., Dahlén B., Kere J., Dahlén S.E., Hedlin G., Melén E. Transcriptome analysis reveals upregulation of bitter taste receptors in severe asthmatics. Eur. Respir. J., 2013, Vol. 42, no. 1, pp. 65-78.

35. Rubin L.A., Kurman C.C., Fritz M.E., Biddison W.E., Boutin B., Yarchoan R., Nelson, D. L. Soluble interleukin 2 receptors are released from activated human lymphoid cells in vitro. J. Immunol., 1985, no. 135, pp. 3172-3177.

36. Sato T.A., Widmer M.B., Finkelman F.D., Madani H., Jacobs C.A., Grabstein K.H., Maliszewski C.R. Recombinant soluble murine IL-4 receptor can -inhibit or enhance IgE responses in vivo. J. Immunol., 1993, Vol. 150, no. 7, pp. 2717-2723.

37. Schumertl T., Lokau J., Rose-John S., Garbers C. Function and proteolytic generation of the soluble interleukin-6 receptor in health and disease. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Res., 2022, Vol. 1869, no. 1, 119143. doi: 10.1016/j.bbamcr.2021.119143.

38. Silvestri T., Pulsatelli L., Dolzani P., Facchini A., Meliconi R. Elevated serum levels of soluble interleukin-4 receptor in osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2006, Vol. 14, no. 7, pp. 717-719.

39. Tong A., Yang H., Yu X., Wang D., Guan J., Zhao M., Li J. Mechanisms and novel therapeutic roles of bitter taste receptors in diseases. Theranostics, 2025, Vol. 15, no. 9, pp. 3961-3978.

40. Vallejo-Vaz A.J. Novel biomarkers in heart failure beyond natriuretic peptides – the case for soluble ST2. Eur. Cardiol., 2015, Vol. 10, no. 1, pp. 37-41.

41. Wilson T.M., Maric I., Shukla J., Brown M., Santos C., Simakova O., Khoury P., Fay M.P., Kozhich A., Kolbeck R., Metcalfe D.D., Klion A.D. IL-5 receptor α levels in patients with marked eosinophilia or mastocytosis. J. Allergy Clin. Immunol., 2011, Vol. 128, no. 5, pp. 1086-1092.e1-3.

42. Zhang H., Deng T., Liu R., Bai M., Zhou L., Wang X., Li S., Wang X., Yang H., Li J., Ning T., Huang D., Li H., Zhang L., Ying G., Ba Y. Exosome-delivered EGFR regulates liver microenvironment to promote gastric cancer liver metastasis. Nat. Commun., 2017, Vol. 8, 15016. doi: 10.1038/ncomms15016.