Межгенные взаимодействия TNFα, IL-17 и остеопротегерина в иммунопатогенезе ревматоидного артрита у русского населения Челябинской области

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, которое поражает преимущественно мелкие суставы, вызывая стойкую боль, утрату функции и снижение качества жизни пациентов. Патологический процесс характеризуется персистирующим синовиальным воспалением, разрушением хряща и субхондральной кости, а также экстраартикулярными проявлениями, затрагивающими сердечно-сосудистую, легочную и нервную системы. Ключевое звено патогенеза составляет дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных медиаторов, среди которых особое место занимают фактор некроза опухоли альфа (TNFa), интерлейкины IL-17A и IL- 17F, а также остеопротегерин (TNFRSF11B), регулирующий дифференцировку остеокластов. Настоящее исследование было направлено на оценку вклада полиморфизмов генов TNFA, IL17A, IL17F и TNFRSF11B в индивидуальную восприимчивость к РА у представителей русского населения Челябинской области. Мы предположили, что не отдельные однонуклеотидные вариации, а их совокупные многолокусные комбинации вносят основной вклад в развитие заболевания. Поэтому особое внимание уделялось поиску межгенных взаимодействий, которые остаются недооцененными в традиционных ассоциационных исследованиях. Генотипирование проводилось методом ПЦР. Для анализа использован алгоритм сокращения многофакторной размерности (MDR), позволяющий формировать прогностические модели на базе классификации «случай–контроль» и оценивать устойчивость результатов посредством десятикратной перекрестной проверки, а также тестирования перестановками. Алгоритм выявил три наиболее информативные комбинации, включающие от четырех до шести SNP, каждая из которых демонстрировала статистическую значимость и высоким коэффициентом точности предсказания. При этом значения согласованности в перекрестной валидации превышали 9/10, что свидетельствует о высокой воспроизводимости моделей. Полученные результаты подтверждают, что комплексный анализ многолокусных генотипов обладает более высокой информативностью, чем рассмотрение отдельных маркеров, и может использоваться для стратификации пациентов по риску, ранней диагностики и разработки персонализированных профилактических стратегий при помощи таргетных антицитокиновых терапий. Дальнейшие исследования подтвердят эти выводы на более крупных выборках.

1. Вавилин В.А., Горева О.Б., Шебуняева Я.Ю., Макарова С.И., Войтко М.С., Гришанова А.Ю., Поспелова Т.И. Роль полиморфных вариантов генов CYP3A4, CYP3A5, CYP1A1 и CYP2B6 в развитии органотоксических эффектов химиотерапии у больных лимфомой Ходжкина // Фармакогенетика и фармакогеномика, 2024. № 1. С. 31-43.

2. Зиядуллаев Ш.Х., Ташкенбаева Э.Н., Киреев В.В., Суяров А.А. Иммунологические маркеры системного воспаления при ревматоидном артрите // Вестник экстренной медицины. 2020. Т. 13, № 5. С. 102-111.

3. Игнатенко Г.А., Немсадзе И.Г., Мирович Е.Д., Чурилов А.В., Майлян Э.А., Глазков А.Э., Румянцева З.С. Роль цитокинов в ремоделировании костной ткани и патогенезе постменопаузального остеопороза. // Медицинский вестник Юга России, 2020. Т. 11, № 2. С. 6-18.

4. Костарева О.С. Интерлейкин-17: функциональные и структурные особенности; использование в качестве терапевтической мишени // Успехи биологической химии, 2019. Т. 59. С. 393-418.

5. Лебедь Т.Л., Жур Н.В., Шепелевич Н.В. Снижение многофакторной размерности (MDR-анализ) в генетических исследованиях // Российский журнал информационных технологий в спорте, 2024. № 3. C. 16-21.

6. Рыкунова А.Я., Зверев Я.Ф. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита // Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 2024. Т. 68, № 4. С. 59-70.

7. Сташкевич Д.С., Хромова Е.Б., Девальд И.В., Ходус Е.А., Бурмистрова А.Л. Расширенные гаплотипы на основе редких однонуклеотидных полиморфизмов TNFA и HLA DRB1 в ассоциации с ревматоидным артритом / // Российский иммунологический журнал, 2021. Т. 24, № 4. С. 555-562. doi: 10.46235/1028-72211053-EHB.

8. Шмелькова Д.М., Сташкевич Д.С., Суслова Т.А., Девальд И.В. Однонуклеотидный полиморфизм IL-17F как возможный биомаркер ревматоидного артрита в русской популяции Челябинской области и его неравновесное сцепление с IL-17A // Российский иммунологический журнал, 2024. Т. 27, № 3. С. 523-530. doi: 10.46235/1028-7221-16775-SNP.

9. Чумачева Ю.В., Сташкевич Д.С., Девальд И.В., Суслова Т.А. Однонуклеотидный полиморфизм остеопротегерина как возможный биомаркер ревматоидного артрита в башкирской популяции Челябинской области // Российский иммунологический журнал, 2023. Т. 26, № 4. С. 521-526. doi: 10.46235/1028-7221-13964-SNP.

10. Юрова К.А., Хазиахматова О.Г., Малащенко В.В., Норкин И.К., Иванов П.А., Хлусов И.А., Шунькин Е.О., Тодосенко Н.М., Мелащенко Е.С., Литвинова Л.С. Клеточно-молекулярные аспекты воспаления, ангиогенеза и остеогенеза // Цитология, 2020. T. 62, № 5. С. 305-315.

11. Gaffen S.L. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nat. Rev. Immunol., 2009, Vol. 9, no. 8, pp. 556-567.

12. Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N., Suzuki S., Matsukura S., Kokubu F., Maeda Y., Fukui Y., Konno S., Huang S.-K., Nishimura M., Adachi M. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity. J. Allergy Clin. Immunol., 2006, Vol. 117, no. 4, pp. 795-801.

13. Nava-Valdivia C.A., Saldaña-Cruz A.M., Corona-Sanchez E.G., Murillo-Vazquez J.D., Moran-Moguel M.C., Salazar-Paramo M., Perez-Guerrero E.E., Vazquez-Villegas M.L., Bonilla-Lara D., Rocha-Muñoz A.D., Martín-Marquez B.T., Sandoval-Garcia F., Martínez-García E.A., Fajardo-Robledo N.S., Ponce-Guarneros J.M., Ramirez-Villafaña M., Alcaraz-Lopez M.F., Gonzalez-Lopez L., Gamez-Nava J.I. Polymorphism rs2073618 of the TNFRSF11B (OPG) Gene and Bone Mineral Density in Mexican Women with Rheumatoid Arthritis. J. Immunol. Res., 2017, Vol. 2017, 7680434. doi: 10.1155/2017/7680434.