Идентификация HLA-гаплотипов в качестве генетических маркеров гломерулонефритов с рефрактерным нефротическим синдромом

Одной из актуальных проблем медицины является выяснение патогенетических механизмов гломерулонефритов (ГН) с рефрактерным нефротическим синдромом (НС). В 30% случаев рефрактерный НС имеет генетическую природу. Роль генов системы гистосовместимости человека (HLA) в развитии рефрактерного НС изучена не достаточно. Целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации двухлокусных гаплотипов аллелей генов HLA класса II с ГН, проявляющимися рефрактерным НС. В рамках данной работы было проведено типирование генов HLA класса II у 136 больных ГН с НС методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), включавшее идентификацию 13 аллелей локуса DRB1, 8 – DQA1, и 12 – DQB1. Когорта обследованных была разделена на две группы – группу больных с рефрактерным НС и группу больных с редкими рецидивами, с отсутствием рефрактерности к проводимой терапии. В исследование отбирали лиц чувашской национальности. В исследуемых группах пациентов определяли величины неравновесного сцепления аллелей (D) для выявления характерных двухлокусных гаплотипов и их частоту по формулам Piazza A. и соавт. Для оценки ассоциации рефрактерного НС с HLA-гаплотипами рассчитывали величины относительных рисков (ОР) по формуле Woolf B. и Haldane J. Статистическую значимость ассоциации оценивали по двустороннему точному методу Фишера для четырехпольных таблиц (P_F). Наибольшее значение ОР было установлено у гаплотипа HLA- DRB1*11(05)-DQA1*0301. Его величина составила 42,1 (P_F = 0,005). Другой статистически значимой была величина ОР у гаплотипа HLA-DRB1*15(02)-DQB1*0602-8, равнявшаяся 0,2 (P_F = 0,004). Значение данного показателя меньше 1, что свидетельствует о его отрицательной связи с рефрактерным НС. В результате проведенного исследования в HLA-генотипе лиц чувашской популяции обнаружен гаплотип DRB1*11(05)-DQA1*0301, связанный с повышенным риском развития рефрактерного НС, и протективный гаплотип DRB1*15(02)-DQB1*0602-8, снижающий риск возникновения рефрактерности НС к иммуносупрессивной терапии.

1. Кудряшов С.И., Стенина М.А., Карзакова Л.М., Соколова Е.В., Кузина О.В. HLA-Ассоциации гломерулонефритов с рефрактерным нефротическим синдромом // Современные проблемы науки и образования, 2023. № 6. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33113.

2. Adeyemo A., Esezobor C., Solarin A., Abeyagunawardena A., Kari J.A., El Desoky S., Greenbaum L.A., Kamel M., Kallash M., Silva C., Young A., Hunley T.E., de Jesus-Gonzalez N., Srivastava T., Gbadegesin R. HLADQA1 and APOL1 as risk loci for childhood-onset steroid-sensitive and steroid-resistant nephrotic syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2018, Vol. 71, no. 3, pp. 399-406.

3. Bao L., Li J., Hu S., Wu X. Association between the HLA-DQA1 rs2187668 polymorphism and risk of idiopathic membranous nephropathy: A PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2018, Vol. 97, no. 44, e13031. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000013031.

4. Bierzynska A., McCarthy H. J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y., Nabhan M.M., Kerecuk L., Hegde S., Hughes D., Marks S., Feather S., Jones C., Webb N.J., Ognjanovic M., Christian M., Gilbert R.D., Sinha M.D., Lord G.M., Simpson M., Koziell A.B., Welsh G.I., Saleem M.A. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int., Vol. 91, no. 4, pp. 937-947.

5. Gbadegesin R.A., Adeyemo A., Webb N.J., Greenbaum L.A., Abeyagunawardena A., Thalgahagoda S., Kale A., Gipson D., Srivastava T., Lin J.J., Chand D., Hunley T.E., Brophy P.D., Bagga A., Sinha A., Rheault M.N., Ghali J., Nicholls K., Abraham E., Janjua H.S., Omoloja A., Barletta G.M., Cai Y., Milford D.D., O’Brien C., Awan A., Belostotsky V., Smoyer W.E., Homstad A., Hall G., Wu G., Nagaraj S., Wigfall D., Foreman J., Winn M.P. Mid-West pediatric nephrology consortium. HLA-DQA1 and PLCG2 are candidate risk loci for childhood-onset steroidsensitive nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol., 2015, Vol. 26, no. 7, pp. 1701-1710.

6. Magistroni R., D’Agati V.D., Appel G.B., Kiryluk K. New developments in the genetics, pathogenesis, and therapy of IgA nephropathy. Kidney Int., 2015, Vol. 88, no. 5, pp. 974-989.

7. Piazza A., Mattiuz P.L., Richiardi P. A computer program library for a tissue typing laboratory. Tissue Antigens, 1972, Vol. 2, no. 2, pp. 156-162.

8. Ramanathan A.S., Senguttuvan P., Chinniah R., Vijayan M.,Thirunavukkarasu M., Raju K., Mani D., Ravi P.M., Rajendran P., Krishnan J.I., Karuppiah B. Association of HLA-DR/DQ alleles and haplotypes with nephrotic syndrome. Nephrology (Carlton), 2016, Vol. 21, no. 9, pp. 745-752.

9. Sekula P., Li Y., Stanescu H.C., Wuttke M., Ekici A.B., Bockenhauer D., Walz G., Powis S.H., Kielstein J.T., Brenchley P.; GCKD Investigators; Eckardt K.U., Kronenberg F., Kleta R., Köttgen A. Genetic risk variants for membranous nephropathy: extension of and association with other chronic kidney disease aetiologies. Nephrol. Dial. Transplant., 2017, Vol. 32, no. 2, pp. 325-332.

10. Singh G., Singh U., Singh S.K., Singh S. Immunogenetic study of diabetes mellitus in relation to HLA DQ and DR. Indian J. Endocrinol. Metab., 2020, Vol. 24, no. 4, pp. 325-332.

11. Stanescu H.C., Arcos-Burgos M., Medlar A., Bockenhauer D., Kottgen A., Dragomirescu L., Voinescu C., Patel N., Pearce K., Hubank M., Stephens H.A., Laundy V., Padmanabhan S., Zawadzka A., Hofstra J.M., Coenen M.J., den Heijer M., Kiemeney L.A., Bacq-Daian D., Stengel B., Powis S.H., Brenchley P., Feehally J., Rees A.J., Debiec H., Wetzels J.F., Ronco P., Mathieson P.W., Kleta R. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 364, no. 7, pp. 616-626.

12. Svejgaard A., Jersild C., Nielsen L.S., Bodmer W.F. HL-A antigens and disease. Statistical and genetical considerations. Tissue Antigens., 1974, Vol. 4, no. 2, pp. 95-105.

13. Thiri M., Honda K., Kashiwase K., Mabuchi A., Suzuki H., Watanabe K., Nakayama M., Watanabe T., https://doi.org/K., Tokunaga K., Noiri E. High-density association mapping and interaction analysis of PLA2R1 and HLA regions with idiopathic membranous nephropathy in japanese. Sci. Rep., 2016, Vol. 9, no. 6, 38189. https://doi.org/10.1038/srep38189.

14. Wang H.Y, Cui Z., Xie L.J., Zhang L.J., Pei Z.Y., Chen F.J., Qu Z., Huang J., Zhang Y.M., Wang X., Wang F., Meng L.Q., Cheng X.Y., Liu G., Zhou X.J., Zhang H., Debiec H., Ronco P., Zhao M.H. HLA class II alleles differing by a single amino acid associate with clinical phenotype and outcome in patients with primary membranous nephropathy. Kidney Int., 2018, Vol. 94, no. 5, pp. 974-982.

15. Wen X., Yang J., James E., Chow I.T., Reijonen H., Kwok W.W. Increased islet antigen-specific regulatory and effector CD4+ T cells in healthy individuals with the type 1 diabetes-protective haplotype. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, https://doi.org/8767.doi: 10.1126/sciimmunol.aax8767.

16. Zhang J., Ai R., Chow F. The polymorphism of HLA-DR and TNF B loci in northern Chinese Han nationality and susceptibility to systemic lupus erythematosus. Chin. Med. Sci. J., 1997, Vol. 12, no. 2, pp. 107-110.