mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-IOH-16846mimmun-3059Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSИдентификация HLA-гаплотипов в качестве генетических маркеров гломерулонефритов с рефрактерным нефротическим синдромомIdentification of HLA haplotypes as genetic markers of glomerulonephritis with refractory nephrotic syndromeКудряшовС. И.KudryashovS. I.

к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней с курсом клинической иммунологии,

428015, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр., 15

PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Internal Diseases with the Course of Clinical Immunology, 

15 Moscovsky Ave, Cheboksary, Chuvash Republic 428015

КарзаковаЛ. М.KarzakovaL. M.

Карзакова Луиза Михайловна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней с курсом клинической иммунологии,

428015, Чувашская Республика, г. Чебоксары, Московский пр., 15

Louise M. Karzakova - PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Department of Internal Diseases with the Course of Clinical Immunology, 

15 Moscovsky Ave, Cheboksary, Chuvash Republic 428015

luizak58@mail.ruФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова»РоссияI. Ulyanov Chuvash State UniversityRussian Federation202427072024264853860Copyright © Кудряшов С.И., Карзакова Л.М., 20242024Кудряшов С.И., Карзакова Л.М.Kudryashov S.I., Karzakova L.M.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3059

Одной из актуальных проблем медицины является выяснение патогенетических механизмов гломерулонефритов (ГН) с рефрактерным нефротическим синдромом (НС). В 30% случаев рефрактерный НС имеет генетическую природу. Роль генов системы гистосовместимости человека (HLA) в развитии рефрактерного НС изучена не достаточно. Целью настоящего исследования явилось изучение ассоциации двухлокусных гаплотипов аллелей генов HLA класса II с ГН, проявляющимися рефрактерным НС. В рамках данной работы было проведено типирование генов HLA класса II у 136 больных ГН с НС методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), включавшее идентификацию 13 аллелей локуса DRB1, 8 – DQA1, и 12 – DQB1. Когорта обследованных была разделена на две группы – группу больных с рефрактерным НС и группу больных с редкими рецидивами, с отсутствием рефрактерности к проводимой терапии. В исследование отбирали лиц чувашской национальности. В исследуемых группах пациентов определяли величины неравновесного сцепления аллелей (D) для выявления характерных двухлокусных гаплотипов и их частоту по формулам Piazza A. и соавт. Для оценки ассоциации рефрактерного НС с HLA-гаплотипами рассчитывали величины относительных рисков (ОР) по формуле Woolf B. и Haldane J. Статистическую значимость ассоциации оценивали по двустороннему точному методу Фишера для четырехпольных таблиц (PF). Наибольшее значение ОР было установлено у гаплотипа HLA- DRB1*11(05)-DQA1*0301. Его величина составила 42,1 (PF = 0,005). Другой статистически значимой была величина ОР у гаплотипа HLA-DRB1*15(02)-DQB1*0602-8, равнявшаяся 0,2 (PF = 0,004). Значение данного показателя меньше 1, что свидетельствует о его отрицательной связи с рефрактерным НС. В результате проведенного исследования в HLA-генотипе лиц чувашской популяции обнаружен гаплотип DRB1*11(05)-DQA1*0301, связанный с повышенным риском развития рефрактерного НС, и протективный гаплотип DRB1*15(02)-DQB1*0602-8, снижающий риск возникновения рефрактерности НС к иммуносупрессивной терапии.

One of the urgent problems of medicine is to clarify the pathogenetic mechanisms of glomerulonephritis (GN) with refractory nephrotic syndrome (NS). In 30% of cases, refractory NS has a genetic nature. The role of human histocompatibility system (HLA) genes in the development of refractory NS has not been sufficiently studied. The purpose of this study was to study the association of two-locus haplotypes of HLA class II gene alleles with GN manifested by refractory NS. The typing of HLA class II genes in 136 patients with NS was performed by polymerase chain reaction (PCR), which included the identification of 13 alleles of the DRB1, 8 – DQA1, and 12 – DQB1 loci. The cohort of the examined patients was divided into two groups: a group of patients with refractory NS and a group of patients with rare relapses, with a lack of refractoriness to the therapy. Persons of Chuvash nationality were selected for the study. In the studied groups of patients, the values of the nonequilibrium coupling of alleles (D) were determined to identify characteristic two-locus haplotypes and their frequency according to the formulas of Piazza A. and coauthors. To assess the association of refractory NS with HLA haplotypes, relative risk values (RR) were calculated using the formula Woolf B. and Haldane J. The statistical significance of the association was assessed using the twosided Fisher exact method for four-field tables (PF). The highest value of RR was found in the haplotype HLA-DRB1*11(05)-DQA1*0301. Its value was 42.1 (PF = 0.005). Another statistically significant value was the RR value of the haplotype HLA-DRB1*15(02)-DQB1*0602-8, equal to 0.2 (PF = 0.004). As a result of the study, the haplotype DRB1*11(05)-DQA1*0301, associated with an increased risk of refractory NS, and the protective haplotype DRB1*15(02)-DQB1*0602-8, reducing the risk of refractory NS were found in the HLA genotype of individuals in the Chuvash population.

HLA-гаплотипыгломерулонефритынефротический синдромрефрактерность к терапиигены гистосовместимости человекарецидивы нефротического синдромаHLA haplotypesglomerulonephritisnephrotic syndromerefractory to therapyhuman histocompatibility genesrecurrence of nephrotic syndromeReferencesКудряшов С.И., Стенина М.А., Карзакова Л.М., Соколова Е.В., Кузина О.В. HLA-Ассоциации гломерулонефритов с рефрактерным нефротическим синдромом // Современные проблемы науки и образования, 2023. № 6. [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33113.Kudryashov S.I., Stenina M.A., Karzakova L.M., Sokolova E.V., Kuzina O.V. HLA-associations of glomerulonephritises with refractory nephrotic syndrome. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya = Modern Problems of Science and Education, 2023, no. 6. [Electronic resource]. Access mode: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33113. (In Russ.)Adeyemo A., Esezobor C., Solarin A., Abeyagunawardena A., Kari J.A., El Desoky S., Greenbaum L.A., Kamel M., Kallash M., Silva C., Young A., Hunley T.E., de Jesus-Gonzalez N., Srivastava T., Gbadegesin R. HLADQA1 and APOL1 as risk loci for childhood-onset steroid-sensitive and steroid-resistant nephrotic syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2018, Vol. 71, no. 3, pp. 399-406.Adeyemo A., Esezobor C., Solarin A., Abeyagunawardena A., Kari J.A., El Desoky S., Greenbaum L.A., Kamel M., Kallash M., Silva C., Young A., Hunley T.E., de Jesus-Gonzalez N., Srivastava T., Gbadegesin R. HLADQA1 and APOL1 as risk loci for childhood-onset steroid-sensitive and steroid-resistant nephrotic syndrome. Am. J. Kidney Dis., 2018, Vol. 71, no. 3, pp. 399-406.Bao L., Li J., Hu S., Wu X. Association between the HLA-DQA1 rs2187668 polymorphism and risk of idiopathic membranous nephropathy: A PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2018, Vol. 97, no. 44, e13031. doi: 10.1097/MD.0000000000013031.Bao L., Li J., Hu S., Wu X. Association between the HLA-DQA1 rs2187668 polymorphism and risk of idiopathic membranous nephropathy: A PRISMA-compliant meta-analysis. Medicine (Baltimore), 2018, Vol. 97, no. 44, e13031. doi: 10.1097/MD.0000000000013031.Bierzynska A., McCarthy H. J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y., Nabhan M.M., Kerecuk L., Hegde S., Hughes D., Marks S., Feather S., Jones C., Webb N.J., Ognjanovic M., Christian M., Gilbert R.D., Sinha M.D., Lord G.M., Simpson M., Koziell A.B., Welsh G.I., Saleem M.A. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int., Vol. 91, no. 4, pp. 937-947.Bierzynska A., McCarthy H. J., Soderquest K., Sen E.S., Colby E., Ding W.Y., Nabhan M.M., Kerecuk L., Hegde S., Hughes D., Marks S., Feather S., Jones C., Webb N.J., Ognjanovic M., Christian M., Gilbert R.D., Sinha M.D., Lord G.M., Simpson M., Koziell A.B., Welsh G.I., Saleem M.A. Genomic and clinical profiling of a national nephrotic syndrome cohort advocates a precision medicine approach to disease management. Kidney Int., Vol. 91, no. 4, pp. 937-947.Gbadegesin R.A., Adeyemo A., Webb N.J., Greenbaum L.A., Abeyagunawardena A., Thalgahagoda S., Kale A., Gipson D., Srivastava T., Lin J.J., Chand D., Hunley T.E., Brophy P.D., Bagga A., Sinha A., Rheault M.N., Ghali J., Nicholls K., Abraham E., Janjua H.S., Omoloja A., Barletta G.M., Cai Y., Milford D.D., O’Brien C., Awan A., Belostotsky V., Smoyer W.E., Homstad A., Hall G., Wu G., Nagaraj S., Wigfall D., Foreman J., Winn M.P. Mid-West pediatric nephrology consortium. HLA-DQA1 and PLCG2 are candidate risk loci for childhood-onset steroidsensitive nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol., 2015, Vol. 26, no. 7, pp. 1701-1710.Gbadegesin R.A., Adeyemo A., Webb N.J., Greenbaum L.A., Abeyagunawardena A., Thalgahagoda S., Kale A., Gipson D., Srivastava T., Lin J.J., Chand D., Hunley T.E., Brophy P.D., Bagga A., Sinha A., Rheault M.N., Ghali J., Nicholls K., Abraham E., Janjua H.S., Omoloja A., Barletta G.M., Cai Y., Milford D.D., O’Brien C., Awan A., Belostotsky V., Smoyer W.E., Homstad A., Hall G., Wu G., Nagaraj S., Wigfall D., Foreman J., Winn M.P. Mid-West pediatric nephrology consortium. HLA-DQA1 and PLCG2 are candidate risk loci for childhood-onset steroidsensitive nephrotic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol., 2015, Vol. 26, no. 7, pp. 1701-1710.Magistroni R., D’Agati V.D., Appel G.B., Kiryluk K. New developments in the genetics, pathogenesis, and therapy of IgA nephropathy. Kidney Int., 2015, Vol. 88, no. 5, pp. 974-989.Magistroni R., D’Agati V.D., Appel G.B., Kiryluk K. New developments in the genetics, pathogenesis, and therapy of IgA nephropathy. Kidney Int., 2015, Vol. 88, no. 5, pp. 974-989.Piazza A., Mattiuz P.L., Richiardi P. A computer program library for a tissue typing laboratory. Tissue Antigens, 1972, Vol. 2, no. 2, pp. 156-162.Piazza A., Mattiuz P.L., Richiardi P. A computer program library for a tissue typing laboratory. Tissue Antigens, 1972, Vol. 2, no. 2, pp. 156-162.Ramanathan A.S., Senguttuvan P., Chinniah R., Vijayan M.,Thirunavukkarasu M., Raju K., Mani D., Ravi P.M., Rajendran P., Krishnan J.I., Karuppiah B. Association of HLA-DR/DQ alleles and haplotypes with nephrotic syndrome. Nephrology (Carlton), 2016, Vol. 21, no. 9, pp. 745-752.Ramanathan A.S., Senguttuvan P., Chinniah R., Vijayan M.,Thirunavukkarasu M., Raju K., Mani D., Ravi P.M., Rajendran P., Krishnan J.I., Karuppiah B. Association of HLA-DR/DQ alleles and haplotypes with nephrotic syndrome. Nephrology (Carlton), 2016, Vol. 21, no. 9, pp. 745-752.Sekula P., Li Y., Stanescu H.C., Wuttke M., Ekici A.B., Bockenhauer D., Walz G., Powis S.H., Kielstein J.T., Brenchley P.; GCKD Investigators; Eckardt K.U., Kronenberg F., Kleta R., Köttgen A. Genetic risk variants for membranous nephropathy: extension of and association with other chronic kidney disease aetiologies. Nephrol. Dial. Transplant., 2017, Vol. 32, no. 2, pp. 325-332.Sekula P., Li Y., Stanescu H.C., Wuttke M., Ekici A.B., Bockenhauer D., Walz G., Powis S.H., Kielstein J.T., Brenchley P.; GCKD Investigators; Eckardt K.U., Kronenberg F., Kleta R., Köttgen A. Genetic risk variants for membranous nephropathy: extension of and association with other chronic kidney disease aetiologies. Nephrol. Dial. Transplant., 2017, Vol. 32, no. 2, pp. 325-332.Singh G., Singh U., Singh S.K., Singh S. Immunogenetic study of diabetes mellitus in relation to HLA DQ and DR. Indian J. Endocrinol. Metab., 2020, Vol. 24, no. 4, pp. 325-332.Singh G., Singh U., Singh S.K., Singh S. Immunogenetic study of diabetes mellitus in relation to HLA DQ and DR. Indian J. Endocrinol. Metab., 2020, Vol. 24, no. 4, pp. 325-332.Stanescu H.C., Arcos-Burgos M., Medlar A., Bockenhauer D., Kottgen A., Dragomirescu L., Voinescu C., Patel N., Pearce K., Hubank M., Stephens H.A., Laundy V., Padmanabhan S., Zawadzka A., Hofstra J.M., Coenen M.J., den Heijer M., Kiemeney L.A., Bacq-Daian D., Stengel B., Powis S.H., Brenchley P., Feehally J., Rees A.J., Debiec H., Wetzels J.F., Ronco P., Mathieson P.W., Kleta R. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 364, no. 7, pp. 616-626.Stanescu H.C., Arcos-Burgos M., Medlar A., Bockenhauer D., Kottgen A., Dragomirescu L., Voinescu C., Patel N., Pearce K., Hubank M., Stephens H.A., Laundy V., Padmanabhan S., Zawadzka A., Hofstra J.M., Coenen M.J., den Heijer M., Kiemeney L.A., Bacq-Daian D., Stengel B., Powis S.H., Brenchley P., Feehally J., Rees A.J., Debiec H., Wetzels J.F., Ronco P., Mathieson P.W., Kleta R. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N. Engl. J. Med., 2011, Vol. 364, no. 7, pp. 616-626.Svejgaard A., Jersild C., Nielsen L.S., Bodmer W.F. HL-A antigens and disease. Statistical and genetical considerations. Tissue Antigens., 1974, Vol. 4, no. 2, pp. 95-105.Svejgaard A., Jersild C., Nielsen L.S., Bodmer W.F. HL-A antigens and disease. Statistical and genetical considerations. Tissue Antigens., 1974, Vol. 4, no. 2, pp. 95-105.Thiri M., Honda K., Kashiwase K., Mabuchi A., Suzuki H., Watanabe K., Nakayama M., Watanabe T., Doi K., Tokunaga K., Noiri E. High-density association mapping and interaction analysis of PLA2R1 and HLA regions with idiopathic membranous nephropathy in japanese. Sci. Rep., 2016, Vol. 9, no. 6, 38189. doi: 10.1038/srep38189.Thiri M., Honda K., Kashiwase K., Mabuchi A., Suzuki H., Watanabe K., Nakayama M., Watanabe T., Doi K., Tokunaga K., Noiri E. High-density association mapping and interaction analysis of PLA2R1 and HLA regions with idiopathic membranous nephropathy in japanese. Sci. Rep., 2016, Vol. 9, no. 6, 38189. doi: 10.1038/srep38189.Wang H.Y, Cui Z., Xie L.J., Zhang L.J., Pei Z.Y., Chen F.J., Qu Z., Huang J., Zhang Y.M., Wang X., Wang F., Meng L.Q., Cheng X.Y., Liu G., Zhou X.J., Zhang H., Debiec H., Ronco P., Zhao M.H. HLA class II alleles differing by a single amino acid associate with clinical phenotype and outcome in patients with primary membranous nephropathy. Kidney Int., 2018, Vol. 94, no. 5, pp. 974-982.Wang H.Y, Cui Z., Xie L.J., Zhang L.J., Pei Z.Y., Chen F.J., Qu Z., Huang J., Zhang Y.M., Wang X., Wang F., Meng L.Q., Cheng X.Y., Liu G., Zhou X.J., Zhang H., Debiec H., Ronco P., Zhao M.H. HLA class II alleles differing by a single amino acid associate with clinical phenotype and outcome in patients with primary membranous nephropathy. Kidney Int., 2018, Vol. 94, no. 5, pp. 974-982.Wen X., Yang J., James E., Chow I.T., Reijonen H., Kwok W.W. Increased islet antigen-specific regulatory and effector CD4+ T cells in healthy individuals with the type 1 diabetes-protective haplotype. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, eaax8767.doi: 10.1126/sciimmunol.aax8767.Wen X., Yang J., James E., Chow I.T., Reijonen H., Kwok W.W. Increased islet antigen-specific regulatory and effector CD4+ T cells in healthy individuals with the type 1 diabetes-protective haplotype. Sci. Immunol., 2020, Vol. 5, eaax8767.doi: 10.1126/sciimmunol.aax8767.Zhang J., Ai R., Chow F. The polymorphism of HLA-DR and TNF B loci in northern Chinese Han nationality and susceptibility to systemic lupus erythematosus. Chin. Med. Sci. J., 1997, Vol. 12, no. 2, pp. 107-110.Zhang J., Ai R., Chow F. The polymorphism of HLA-DR and TNF B loci in northern Chinese Han nationality and susceptibility to systemic lupus erythematosus. Chin. Med. Sci. J., 1997, Vol. 12, no. 2, pp. 107-110.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.