Различия цитокинового состава сыворотки больных колоректальным раком в зависимости от наличия мутации в гене RAS и ответа на лечение таргетными препаратами антител

Цитокины и хемокины играют двойственную – про- и антионкогенную – роль в опухолевой прогрессии. Таргетные препараты моноклональных антител – анти-VEGF-А (бевацизумаб) и анти-EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) широко применяются в лечении метастатического колоректального рака (мКРР) и назначаются в зависимости от наличия или отсутствия, соответственно, мутаций в гене RAS.

Цель работы – оценка гетерогенности мКРР в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене RAS по цитокиновому составу сыворотки и изучение его связи с ответом на лечение таргетными препаратами на основе моноклональных антител.

В сыворотках 50 больных мКРР, 25 из которых имели мутацию в гене RAS (KRAS) и получали анти-VEGF-терапию, а остальные 25 – анти-EGFR-препараты, до начала лечения и через 4 курса после него определяли 20 цитокинов методом мультиплексного анализа. Результаты анализировали раздельно у больных с полным, частичным ответом на лечение и с прогрессированием заболевания.

Результаты показали, что до лечения у больных с KRAS-мутацией уровни GM-CSF, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13 превышали показатели больных без этой мутации, а содержание IL-8, IP-10, MIG, MIP-1α было, напротив, ниже. У больных с полным эффектом от анти-EGFR-терапии отмечено повышение уровней IL-15 и MIG, а содержание GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17А, МСР1 снижалось, некоторых из них – многократно. Напротив, прогрессирование отмечено у больных с наиболее низкими исходными уровнями большинства исследованных цитокинов, которые после лечения резко возрастали. У больных, получавших анти-VEGF-терапию прогрессирование сопровождалось снижением всех исследованных цитоикнов/хемокинов, а полный ответ – снижением уровней IL-6, IL-5 и IL-10 (двух последних до нулевых значений) при возрастании содержания MIG.

Итак, уровни сывороточных цитокинов у больных мКРР различны при наличии или отсутствии мутации в гене KRAS; разный ответ на таргетные препараты на основе моноклональных антител отражается на динамике цитокинового состава сыворотки. Превалирование многих цитокинов с проонкогенными и проангиогенными свойствами у больных мКРР с мутацией в гене KRAS можно рассматривать как в числе свойств, определяющих неблагоприятный прогноз при наличии этой мутации.

1. Златник Е.Ю., Новикова И.А., Бондаренко Е.С., Ульянова Е.П., Ситковская А.О. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 1. С. 1439-1452. doi 10.15789/1563-0625-COL-2352.

2. Кит О.И., Дженкова Е.А., Мирзоян Э.А., Геворкян Ю.А., Сагакянц А.Б., Тимошкина Н.Н., Каймакчи О.Ю., Каймакчи Д.О., Толмах Р.Е., Дашков А.В., Колесников В.Е., Милакин А.Г., Полуэктов С.И. Молекулярно-генетическая классификация подтипов колоректального рака: современное состояние проблемы // Южно-Российский онкологический журнал, 2021. Т. 2, № 2. С. 50-56.

3. Никипелова Е.А., Кит О.И., Шапошников А.В., Златник Е.Ю., Новикова И.А. Колоканцерогенез: онкоиммунология локальных изменений // Злокачественные опухоли, 2016. № 4S1 (21). С. 81-86.

4. Abdellateif M.S., Salem S.E., Badr D.M., Shaarawy S., Hussein Marwa M, Zekri A-R., Fouad M.A. The prognostic significance of 5-fluorouracil induced inflammation and immuno-modulation in colorectal cancer patients. J. Inflamm. Res., 2020, Vol. 31, no. 13. pp. 1245-1259.

5. Bond M.J.G., Bolhuis K., Loosveld O.J.L., de Groot J.W.B., Droogendijk H., Helgason H.H., Hendriks M.P., Klaase J.M., Kazemier G., Liem M.S.L., Rijken A.M., Verhoef C., de Wilt J.H.W., de Jong K.P., Gerhards M.F., van Amerongen M.J., Engelbrecht M.R.W., van Lienden K.P., Molenaar I.Q., de Valk B., Haberkorn B.C.M., Kerver E.D., Erdkamp F., van Alphen R.J., Mathijssen-van Stein D., Komurcu A., Lopez-Yurda M., Swijnenburg R.J., Punt C.J.A.; Dutch Colorectal Cancer Study Group. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol., 2023, Vol. 24, no. 7, pp. 757-771.

6. Czajka-Francuz P., Francuz T., Cison-Jurek S., Czajkac А., Fajkis M., Szymczak B., Kozaczka M., Malinowski K.Р., ojciech Zasada W., Wojnar J., Chudek J. Serum cytokine profile as a potential prognostic tool in colorectal cancer patients – one center study. Rep. Pract. Oncol. Radiother, 2020, Vol. 25, no. 6, pp. 867-875.

7. Espinosa-Cotton M., Rodman S.N., Ross K.A., Jensen I.J., Sangodeyi-Miller K., McLaren A.J., Dahl R.A., Gibson-Corley K.N., Koch A.T., Yang-Xin Fu, Badovinac V.P., Laux D., Narasimhan B., Simons A.L. Interleukin-1 alpha increases anti-tumor efficacy of cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma. J. ImmunoTher. Cancer, 2019, Vol. 7, 79. doi: 10.1186/s40425-019-0550-z.

8. Gelfo V., Rodia M-T., Pucci M., Dall’Ora M., Santi S., Solmi R., Roth L., Lindzen M., Bonafè M., Bertotti A., Caramelli E., Lollini P-L., Trusolino L., Yarden Y., D’Uva G., Lauriola M. A module of inflammatory cytokines defines resistance of colorectal cancer to EGFR inhibitors. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 44, pp. 72167-72183.

9. Lee H.-M., Lee H.-J., Chang J.-E. Inflammatory Cytokine:An Attractive Target for Cancer Treatment. Biomedicines, 2022, Vol. 10, no. 9, pp. 2116-2126.

10. Lunardi S., Lim S.Y., Muschel R.J., Brunner T.B. IP-10/CXCL10 attracts regulatory T cells: Implication for pancreatic cancer. Oncoimmunology, 2015, Vol. 2, no. 4, 9, e1027473. doi: 10.1080/2162402X.2015.1027473.

11. Mager L.F., Wasmer M.H., Rau T.T., Krebs P. Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Front. Oncol., 2016, Vol. 6, 96. doi: 10.3389/fonc.2016.00096.

12. Tuomisto A.E., Mäkinen M.J., Väyrynen J.P. Systemic inflammation in colorectal cancer: Underlying factors, effects, and prognostic significance. World J. Gastroenterol., 2019, Vol. 25, no. 31, pp. 4383-4404.

13. van Cutsem E., Cervantes A., Adam R., Sobrero A., Van Krieken J.H., Aderka D., Aranda Aguilar E., Bardelli A., Benson A., Bodoky G., Ciardiello F., D’Hoore A., Diaz-Rubio E., Douillard J.Y., Ducreux M., Falcone A., Grothey A., Gruenberger T., Haustermans K., Heinemann V., Hoff P., Köhne C.H., Labianca R., Laurent-Puig P., Ma B., Maughan T., Muro K., Normanno N., Österlund P., Oyen W.J., Papamichael D., Pentheroudakis G., Pfeiffer P., Price T.J., Punt C., Ricke J., Roth A., Salazar R., Scheithauer W., Schmoll H.J., Tabernero J., Taïeb J., Tejpar S., Wasan H., Yoshino T., Zaanan A., Arnold D. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol., 2016, Vol. 27, pp. 1386-1422.

14. Xie Y.-H., Chen Y.-X., Fang J.-Y. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, Vol. 5, no. 1, 22. doi: 10.1038/s41392-020-0116-z.

15. Zhang N., Tan Q., Tao D., Song Y., Song W., Wang J., Ma L., Wu D., Feng Y., Yao J., Han X., Shi Y. Cytokines screening identifies MIG (CXCL9) for postoperative recurrence prediction in operated non-small cell lung cancer patients. Cytokine, 2022, Vol. 149, 155759. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155759.