mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-DIS-16903mimmun-3057Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSРазличия цитокинового состава сыворотки больных колоректальным раком в зависимости от наличия мутации в гене RAS и ответа на лечение таргетными препаратами антителDifference in serum cytokines between metastatic colorectal cancer patients with mutant and wild type RAS in response to targeted treatment with monoclonal antibodiesЗлатникЕ. Ю.ZlatnikE. Yu.

Златник Елена Юрьевна - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории Иммунофенотипирования опухолей,

344019, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Elena Yu. Zlatnik - hD, MD (Medicine), Professor, Chief Research Associate, Laboratory of Immunophenotyping of Tumors,

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344019

elena-zlatnik@mail.ruСагакянцА. Б.SagakyantsA. B.

к.б.н., доцент, заведующий лабораторией иммунофенотипирования опухолей,

344019, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

PhD (Biology), Associate Professor, Head, Laboratory of Immunophenotyping of Tumors,  

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344019

ВладимироваЛ. Ю.VladimirovaL. Yu.

д.м.н., профессор, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии,

344019, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Tumor Drug Treatment Department, 

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344019

ТишинаА. В.TishinaA. V.

врач-онколог отделения онкогематологии,

344019, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63

Oncologist, Department of Hematology,

63 14th Liniya, Rostov-on-Don 344019

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения РФРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation202427072024264835842Copyright © Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Владимирова Л.Ю., Тишина А.В., 20242024Златник Е.Ю., Сагакянц А.Б., Владимирова Л.Ю., Тишина А.В.Zlatnik E.Y., Sagakyants A.B., Vladimirova L.Y., Tishina A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3057

Цитокины и хемокины играют двойственную – про- и антионкогенную – роль в опухолевой прогрессии. Таргетные препараты моноклональных антител – анти-VEGF-А (бевацизумаб) и анти-EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) широко применяются в лечении метастатического колоректального рака (мКРР) и назначаются в зависимости от наличия или отсутствия, соответственно, мутаций в гене RAS.

Цель работы – оценка гетерогенности мКРР в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене RAS по цитокиновому составу сыворотки и изучение его связи с ответом на лечение таргетными препаратами на основе моноклональных антител.

В сыворотках 50 больных мКРР, 25 из которых имели мутацию в гене RAS (KRAS) и получали анти-VEGF-терапию, а остальные 25 – анти-EGFR-препараты, до начала лечения и через 4 курса после него определяли 20 цитокинов методом мультиплексного анализа. Результаты анализировали раздельно у больных с полным, частичным ответом на лечение и с прогрессированием заболевания.

Результаты показали, что до лечения у больных с KRAS-мутацией уровни GM-CSF, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13 превышали показатели больных без этой мутации, а содержание IL-8, IP-10, MIG, MIP-1α было, напротив, ниже. У больных с полным эффектом от анти-EGFR-терапии отмечено повышение уровней IL-15 и MIG, а содержание GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17А, МСР1 снижалось, некоторых из них – многократно. Напротив, прогрессирование отмечено у больных с наиболее низкими исходными уровнями большинства исследованных цитокинов, которые после лечения резко возрастали. У больных, получавших анти-VEGF-терапию прогрессирование сопровождалось снижением всех исследованных цитоикнов/хемокинов, а полный ответ – снижением уровней IL-6, IL-5 и IL-10 (двух последних до нулевых значений) при возрастании содержания MIG.

Итак, уровни сывороточных цитокинов у больных мКРР различны при наличии или отсутствии мутации в гене KRAS; разный ответ на таргетные препараты на основе моноклональных антител отражается на динамике цитокинового состава сыворотки. Превалирование многих цитокинов с проонкогенными и проангиогенными свойствами у больных мКРР с мутацией в гене KRAS можно рассматривать как в числе свойств, определяющих неблагоприятный прогноз при наличии этой мутации.

Cytokines and chemokines play dual – pro- and antioncogenic – roles in tumor progression. Targeted medications of monoclonal antibodies, anti-VEGF (bevacizumab) and anti-EGFR (cetuximab, panitumumab), are widely used in treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) and are prescribed in dependence upon presence or absence of mutations in the RAS gene. The aim of the study was to assess mCRC heterogeneity in the dependence upon presence or absence of mutation in RAS gene according to serum cytokine composition and its dynamics in the response to antitumor therapy using targeted medications of monoclonal antibodies. Levels of 20 cytokines were estimated by Multiplex analysis in serum of 50 patients with mCRC (25 KRAS+ and 25 KRAS- , who received anti-VEGF therapy, bevacizumab and anti EGFR therapy, cetuximab/ panitumumab respectively) before and after 4 courses of treatment. The results were analyzed separately in patients with complete, partial response and progression of the disease. The results showed that before the treatment in KRAS+ patients the levels of GM-CSF, IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, and IL-13 exceeded the ones in KRAS- patients; on the contrary, they had lower amounts of IL-8, IP-10, MIG, and MIP-1α. In patients who received anti-EGFR therapy and developed complete response, the increase of IL-15 and MIG along with a 2 to 3-fold decrease in GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-17А, and МСР-1 was noted. Progression of the disease was observed in patients with initially low levels of the vast majority of the studied cytokines with dramatically elevation after non-effective anti-EGFR treatment. In patients having received anti-VEGF therapy, progression was followed by decrease in all of the studied cytokine and chemokine levels, while complete response resulted in decreases in IL-6, IL-5 and IL-10 (the last ones up to 0) and the increase of MIG. Thus, serum levels of cytokines in patients with mCRC were shown to be different in dependence of KRAS mutation; different response to targeted monoclonal antibodies may be reflected by the dynamics of serum cytokines` composition. Prevailing of many prooncogenic and proangiogenic cytokines in KRAS+ mCRC patients may be considered in terms of their unfavorable prognosis.

цитокиныхемокинымультиплексный анализколоректальный ракKRAS-мутациялечение препаратами моноклональных антителcytokineschemokinesmultiplex analysiscolorectal cancerKRAS mutationmonoclonal antibodies for treatmentReferencesЗлатник Е.Ю., Новикова И.А., Бондаренко Е.С., Ульянова Е.П., Ситковская А.О. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной распространенностью, динамикой и прогнозом // Медицинская иммунология, 2022. Т. 24, № 1. С. 1439-1452. doi 10.15789/1563-0625-COL-2352.Zlatnik E.Yu., Novikova I.A., Bondarenko E.S., Uljanova E.P., Sitkovskaya A.O. Characteristics of local and system immunity, and features of cancer stem cells in patients with different stage, dynamics and prognosis of colorectal carcinoma. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 1, pp. 121-134. (In Russ.). doi 10.15789/1563-0625-COL-2352.Кит О.И., Дженкова Е.А., Мирзоян Э.А., Геворкян Ю.А., Сагакянц А.Б., Тимошкина Н.Н., Каймакчи О.Ю., Каймакчи Д.О., Толмах Р.Е., Дашков А.В., Колесников В.Е., Милакин А.Г., Полуэктов С.И. Молекулярно-генетическая классификация подтипов колоректального рака: современное состояние проблемы // Южно-Российский онкологический журнал, 2021. Т. 2, № 2. С. 50-56.Kit O.I., Dzhenkova E.A., Mirzoyan E.A., Gevorkyan Yu.A., Sagakyants A.B., Timoshkina N.N., Kaymakchi O.Yu., Kaymakchi D.O., Tolmakh R.E., Dashkov A.V., Kolesnikov V.E., Milakin A.G., Poluektov S.I. Molecular genetic classification of colorectal cancer subtypes: current state of the problem. Yuzhno-Rossiyskiy onkologicheskiy zhurnal = South Russian Journal of Cancer, 2021, Vol. 2, no. 2, pp. 50-56. (In Russ.)Никипелова Е.А., Кит О.И., Шапошников А.В., Златник Е.Ю., Новикова И.А. Колоканцерогенез: онкоиммунология локальных изменений // Злокачественные опухоли, 2016. № 4S1 (21). С. 81-86.Nikipelova E.A., Kit O.I., Shaposhnikov A.V., Zlatnik E.Y., Novikova I.A. Colocarcinogenesis: oncoimmunology of local changes. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumours 2016, no. 4, Special edition, pp. 81-86. (In Russ.)Abdellateif M.S., Salem S.E., Badr D.M., Shaarawy S., Hussein Marwa M, Zekri A-R., Fouad M.A. The prognostic significance of 5-fluorouracil induced inflammation and immuno-modulation in colorectal cancer patients. J. Inflamm. Res., 2020, Vol. 31, no. 13. pp. 1245-1259.Abdellateif M.S., Salem S.E., Badr D.M., Shaarawy S., Hussein Marwa M, Zekri A-R., Fouad M.A. The prognostic significance of 5-fluorouracil induced inflammation and immuno-modulation in colorectal cancer patients. J. Inflamm. Res., 2020, Vol. 31, no. 13. pp. 1245-1259.Bond M.J.G., Bolhuis K., Loosveld O.J.L., de Groot J.W.B., Droogendijk H., Helgason H.H., Hendriks M.P., Klaase J.M., Kazemier G., Liem M.S.L., Rijken A.M., Verhoef C., de Wilt J.H.W., de Jong K.P., Gerhards M.F., van Amerongen M.J., Engelbrecht M.R.W., van Lienden K.P., Molenaar I.Q., de Valk B., Haberkorn B.C.M., Kerver E.D., Erdkamp F., van Alphen R.J., Mathijssen-van Stein D., Komurcu A., Lopez-Yurda M., Swijnenburg R.J., Punt C.J.A.; Dutch Colorectal Cancer Study Group. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol., 2023, Vol. 24, no. 7, pp. 757-771.Bond M.J.G., Bolhuis K., Loosveld O.J.L., de Groot J.W.B., Droogendijk H., Helgason H.H., Hendriks M.P., Klaase J.M., Kazemier G., Liem M.S.L., Rijken A.M., Verhoef C., de Wilt J.H.W., de Jong K.P., Gerhards M.F., van Amerongen M.J., Engelbrecht M.R.W., van Lienden K.P., Molenaar I.Q., de Valk B., Haberkorn B.C.M., Kerver E.D., Erdkamp F., van Alphen R.J., Mathijssen-van Stein D., Komurcu A., Lopez-Yurda M., Swijnenburg R.J., Punt C.J.A.; Dutch Colorectal Cancer Study Group. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol., 2023, Vol. 24, no. 7, pp. 757-771.Czajka-Francuz P., Francuz T., Cison-Jurek S., Czajkac А., Fajkis M., Szymczak B., Kozaczka M., Malinowski K.Р., ojciech Zasada W., Wojnar J., Chudek J. Serum cytokine profile as a potential prognostic tool in colorectal cancer patients – one center study. Rep. Pract. Oncol. Radiother, 2020, Vol. 25, no. 6, pp. 867-875.Czajka-Francuz P., Francuz T., Cison-Jurek S., Czajkac А., Fajkis M., Szymczak B., Kozaczka M., Malinowski K.Р., ojciech Zasada W., Wojnar J., Chudek J. Serum cytokine profile as a potential prognostic tool in colorectal cancer patients – one center study. Rep. Pract. Oncol. Radiother, 2020, Vol. 25, no. 6, pp. 867-875.Espinosa-Cotton M., Rodman S.N., Ross K.A., Jensen I.J., Sangodeyi-Miller K., McLaren A.J., Dahl R.A., Gibson-Corley K.N., Koch A.T., Yang-Xin Fu, Badovinac V.P., Laux D., Narasimhan B., Simons A.L. Interleukin-1 alpha increases anti-tumor efficacy of cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma. J. ImmunoTher. Cancer, 2019, Vol. 7, 79. doi: 10.1186/s40425-019-0550-z.Espinosa-Cotton M., Rodman S.N., Ross K.A., Jensen I.J., Sangodeyi-Miller K., McLaren A.J., Dahl R.A., Gibson-Corley K.N., Koch A.T., Yang-Xin Fu, Badovinac V.P., Laux D., Narasimhan B., Simons A.L. Interleukin-1 alpha increases anti-tumor efficacy of cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma. J. ImmunoTher. Cancer, 2019, Vol. 7, 79. doi: 10.1186/s40425-019-0550-z.Gelfo V., Rodia M-T., Pucci M., Dall’Ora M., Santi S., Solmi R., Roth L., Lindzen M., Bonafè M., Bertotti A., Caramelli E., Lollini P-L., Trusolino L., Yarden Y., D’Uva G., Lauriola M. A module of inflammatory cytokines defines resistance of colorectal cancer to EGFR inhibitors. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 44, pp. 72167-72183.Gelfo V., Rodia M-T., Pucci M., Dall’Ora M., Santi S., Solmi R., Roth L., Lindzen M., Bonafè M., Bertotti A., Caramelli E., Lollini P-L., Trusolino L., Yarden Y., D’Uva G., Lauriola M. A module of inflammatory cytokines defines resistance of colorectal cancer to EGFR inhibitors. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 44, pp. 72167-72183.Lee H.-M., Lee H.-J., Chang J.-E. Inflammatory Cytokine:An Attractive Target for Cancer Treatment. Biomedicines, 2022, Vol. 10, no. 9, pp. 2116-2126.Lee H.-M., Lee H.-J., Chang J.-E. Inflammatory Cytokine:An Attractive Target for Cancer Treatment. Biomedicines, 2022, Vol. 10, no. 9, pp. 2116-2126.Lunardi S., Lim S.Y., Muschel R.J., Brunner T.B. IP-10/CXCL10 attracts regulatory T cells: Implication for pancreatic cancer. Oncoimmunology, 2015, Vol. 2, no. 4, 9, e1027473. doi: 10.1080/2162402X.2015.1027473.Lunardi S., Lim S.Y., Muschel R.J., Brunner T.B. IP-10/CXCL10 attracts regulatory T cells: Implication for pancreatic cancer. Oncoimmunology, 2015, Vol. 2, no. 4, 9, e1027473. doi: 10.1080/2162402X.2015.1027473.Mager L.F., Wasmer M.H., Rau T.T., Krebs P. Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Front. Oncol., 2016, Vol. 6, 96. doi: 10.3389/fonc.2016.00096.Mager L.F., Wasmer M.H., Rau T.T., Krebs P. Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Front. Oncol., 2016, Vol. 6, 96. doi: 10.3389/fonc.2016.00096.Tuomisto A.E., Mäkinen M.J., Väyrynen J.P. Systemic inflammation in colorectal cancer: Underlying factors, effects, and prognostic significance. World J. Gastroenterol., 2019, Vol. 25, no. 31, pp. 4383-4404.Tuomisto A.E., Mäkinen M.J., Väyrynen J.P. Systemic inflammation in colorectal cancer: Underlying factors, effects, and prognostic significance. World J. Gastroenterol., 2019, Vol. 25, no. 31, pp. 4383-4404.van Cutsem E., Cervantes A., Adam R., Sobrero A., Van Krieken J.H., Aderka D., Aranda Aguilar E., Bardelli A., Benson A., Bodoky G., Ciardiello F., D’Hoore A., Diaz-Rubio E., Douillard J.Y., Ducreux M., Falcone A., Grothey A., Gruenberger T., Haustermans K., Heinemann V., Hoff P., Köhne C.H., Labianca R., Laurent-Puig P., Ma B., Maughan T., Muro K., Normanno N., Österlund P., Oyen W.J., Papamichael D., Pentheroudakis G., Pfeiffer P., Price T.J., Punt C., Ricke J., Roth A., Salazar R., Scheithauer W., Schmoll H.J., Tabernero J., Taïeb J., Tejpar S., Wasan H., Yoshino T., Zaanan A., Arnold D. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol., 2016, Vol. 27, pp. 1386-1422.van Cutsem E., Cervantes A., Adam R., Sobrero A., Van Krieken J.H., Aderka D., Aranda Aguilar E., Bardelli A., Benson A., Bodoky G., Ciardiello F., D’Hoore A., Diaz-Rubio E., Douillard J.Y., Ducreux M., Falcone A., Grothey A., Gruenberger T., Haustermans K., Heinemann V., Hoff P., Köhne C.H., Labianca R., Laurent-Puig P., Ma B., Maughan T., Muro K., Normanno N., Österlund P., Oyen W.J., Papamichael D., Pentheroudakis G., Pfeiffer P., Price T.J., Punt C., Ricke J., Roth A., Salazar R., Scheithauer W., Schmoll H.J., Tabernero J., Taïeb J., Tejpar S., Wasan H., Yoshino T., Zaanan A., Arnold D. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann. Oncol., 2016, Vol. 27, pp. 1386-1422.Xie Y.-H., Chen Y.-X., Fang J.-Y. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, Vol. 5, no. 1, 22. doi: 10.1038/s41392-020-0116-z.Xie Y.-H., Chen Y.-X., Fang J.-Y. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct. Target. Ther., 2020, Vol. 5, no. 1, 22. doi: 10.1038/s41392-020-0116-z.Zhang N., Tan Q., Tao D., Song Y., Song W., Wang J., Ma L., Wu D., Feng Y., Yao J., Han X., Shi Y. Cytokines screening identifies MIG (CXCL9) for postoperative recurrence prediction in operated non-small cell lung cancer patients. Cytokine, 2022, Vol. 149, 155759. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155759.Zhang N., Tan Q., Tao D., Song Y., Song W., Wang J., Ma L., Wu D., Feng Y., Yao J., Han X., Shi Y. Cytokines screening identifies MIG (CXCL9) for postoperative recurrence prediction in operated non-small cell lung cancer patients. Cytokine, 2022, Vol. 149, 155759. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155759.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.