Субклинический атеросклероз и провоспалительная активация моноцитов у пациентов с ранним ревматоидным артритом

Развитие субклинического атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом (РА) ассоциируется с хроническим воспалением, одним из ключевых механизмов которого может являться аномальная активация макрофагов.

Цель исследования – оценка особенностей провоспалительной активации циркулирующих моноцитов у пациентов с ранним РА в зависимости от присутствия субклинического атеросклероза сонных артерий.

В исследование включены 60 пациентов (42 женщины и 18 мужчин) с ранним РА без признаков сердечно-сосудистых заболеваний.

Атеросклеротическое поражение сосудов диагностировалось при обнаружении атеросклеротических бляшек сонных артерий. Базальная и стимулированная добавлением липолисахаридов (ЛПС) секреция моноцитов была изучена в первичной культуре моноцитов, полученных путем иммуномагнитной сепарации из крови. Количественная оценка цитокинов TNFα и IL-1β производилась в культуральной жидкости методом ИФА. Провоспалительную активацию моноцитов рассчитывали как отношение ЛПС-стимулированной и базальной секреций. Атеросклеротические бляшки сонных артерий были обнаружены у трети больных РА, они выявлялись чаще у мужчин (50%), чем у женщин (26%, р < 0,05). Толщина комплекса интима медиа сонных артерий коррелировала с уровнем общего холестерина (R = 0,20; p = 0,001) и СОЭ (R = 0,31; р = 0,03). У больных РА с субклиническим атеросклерозом сонных артерий культивируемые моноциты крови продемонстрировали более высокую базальную секрецию TNFα (294,6 (185,3-778,2) против 146,1 (27,9-79,9) пг/мл, р < 0,01) и низкую активацию по TNFα (9,5±2,1 против 19,8±3,9, р < 0,001) и IL-1β (6,1±2,3 против 9,5±1,8, р = 0,03) по сравнению с больными без поражения сонных артерий. У больных РА с АСБ выявлена связь ЛПС-стимулированной секреции IL-1β с уровнем общего холестерина крови (R = 0,36, р = 0,01).

Получены данные о более мощном воспалительном потенциале моноцитов периферической крови у больных ранним РА в случае обнаружения субклинического атеросклероза сонных артерий.

1. Богатырева А.И., Герасимова Е.В., Кириченко Т.В., Маркина Ю.В., Попкова Т.В., Шалыгина М.В., Толстик Т.В., Маркин А.М., Орехов А.Н. Провоспалительная активация моноцитов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (предварительные результаты) // Научно-практическая ревматология, 2023. Т. 61, № 6. С. 744-750.

2. Agca R., Heslinga S.C., Rollefstad S., Heslinga M., McInnes I.B., Peters M.J.L., Kvien T.K., Dougados M., Radner H., Atzeni F., Primdahl J., Södergren A., Wallberg Jonsson S., van Rompay J., Zabalan C., Pedersen T.R., Jacobsson L., de Vlam K., Gonzalez-Gay M.A., Semb A.G., Kitas G.D., Smulders Y.M., Szekanecz Z., Sattar N., Symmons D.P.M., Nurmohamed M.T. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 1, pp. 17-28.

3. Alivernini S., MacDonald L., Elmesmari A., Finlay S., Tolusso B., Gigante M.R., Petricca L., di Mario C., Bui L., Perniola S., Attar M., Gessi M., Fedele A.L., Chilaka S., Somma D., Sansom S.N., Filer A., McSharry C., Millar N.L., Kirschner K., Nerviani, Lewis M.J., Pitzalis C., Clark A.R., Ferraccioli G., Udalova I., Buckley C.D., Gremese E., McInnes I.B., Otto T.D., Kurowska-Stolarska M. Distinct synovial tissue macrophage subsets regulate inflammation and remission in rheumatoid arthritis. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 8, pp. 1295-1306.

4. Ambarus C.A., Noordenbos T., de Hair M.J.H., Tak P.P., Baeten D.L.P. Intimal lining layer macrophages but not synovial sublining macrophages display an IL-10 polarized-like phenotype in chronic synovitis. Arthritis Res. Ther., 2012, Vol. 14, no. 2, R74. doi:10.1186/ar3796.

5. Bashir S., Sharma Y., Elahi A., Khan F. Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases. Inflamm. Res., 2016, Vol. 65, no. 1, pp. 1-11.

6. Brühl H., Cihak J., Plachý J., Kunz-Schughart L., Niedermeier M., Denzel A., Gomez M.R., Talke Y., Luckow B., Stangassinger M., Mack M. Targeting of Gr-1+, CCR2+ monocytes in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no. 9, pp. 2975-2985.

7. Deng C., Zhang Q., He P., Zhou B., He K., Sun X., Lei G., Gong T., Zhang Z. Targeted apoptosis of macrophages and osteoclasts in arthritic joints is effective against advanced inflammatory arthritis. Nat. Commun., 2021, Vol. 12,no. 1, 2174. doi: 10.1038/s41467-021-22454-z.

8. Dijkshoorn B., Raadsen R., Nurmohamed M.T. Cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis anno 2022. J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 10, 2704. doi:10.3390/JCM11102704

9. Hee Koh J., Jun Yoon S., Kim M., Cho S., Lim J., Park Y., Kim H.-S., Won Kwon S., Kim W.-U. Lipidome profile predictive of disease evolution and activity in rheumatoid arthritis. Exp. Mol. Med., 2022, Vol. 54, no. 2, pp. 143-155.

10. Komatsu N., Takayanagi H. Mechanisms of joint destruction in rheumatoid arthritis – immune cell–fibroblast–bone interactions. Nat. Rev. Rheumatol., 2022, Vol. 18, no. 7, pp. 415-429.

11. Kuuliala K., Kuuliala A., Hämäläinen M., Koivuniemi R., Kautiainen H., Moilanen E., Repo H., Leirisalo-Repo M. Impaired akt phosphorylation in monocytes of patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Immunol., 2017, Vol. 85, no. 2, pp. 155-161.

12. Li H., Cao Z., Wang L., Liu C., Lin H., Tang Y., Yao P. Macrophage subsets and death are responsible for atherosclerotic plaque formation. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 843712. doi: 10.3389/fimmu.2022.843712.

13. Linton M.F., Moslehi J.J., Babaev V.R. Akt signaling in macrophage polarization, survival, and atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 11, 2703. doi: 10.3390/ijms20112703.

14. McInnes I.B., Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, 2017, Vol. 389, no. 10086, pp. 2328-2337.

15. Nikiforov N.G., Wetzker R., Kubekina M.V., Petukhova A.V., Kirichenko T.V., Orekhov A.N. Trained circulating monocytes in atherosclerosis: Ex vivo model approach. Front, Pharmacol., 2019, Vol. 10, 725. doi: 10.3389/fphar.2019.00725.

16. Ross E.A., Devitt A., Johnson J.R. Macrophages: The good, the bad, and the gluttony. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 708186.doi: 10.3389/fimmu.2021.708186.

17. Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell Physiol., 2018, Vol. 233, no. 9, pp. 6425-6440.

18. Stöger J.L., Gijbels M.J.J., van der Velden S., Manca M., van der Loos C.M., Biessen E.A.L., Daemen M.J.A.P., Lutgens E., de Winther M.P.J. Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis. Atherosclerosis, 2012, Vol. 225, no. 2, pp. 461-468.

19. Tabas I., Bornfeldt K.E. Macrophage phenotype and function in different stages of atherosclerosis. Circ. Res., 2016, Vol. 118, no. 4, pp. 653-667.

20. Tu J., Wang X., Gong X., Hong W., Han D., Fang Y., Guo Y., Wei W. Synovial macrophages in rheumatoid arthritis: the past, present, and future. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 1583647. doi:10.1155/2020/1583647.

21. Winchester R., Giles J.T., Nativ S., Downer K., Zhang H.-Z., Bag-Ozbek A., Zartoshti A., Bokhari S., Bathon J.M. Association of elevations of specific T cell and monocyte subpopulations in rheumatoid arthritis with subclinical coronary artery atherosclerosis. Arthritis Rheum., 2016, Vol. 68, no. 1, pp. 92-102.

22. Wymann M.P., Schneiter R. Lipid signalling in disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008, Vol. 9, no. 2, pp. 162-176.

23. Yang S., Yuan H.Q., Hao Y.M., Ren Z., Qu S.L., Liu L.S., Wei D.H., Tang Z.H., Zhang J.F., Jiang Z.S. Macrophage polarization in atherosclerosis. Clin. Chim. Acta, 2020, Vol. 501, pp. 142-146.