mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-PIA-16639mimmun-3047Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSСубклинический атеросклероз и провоспалительная активация моноцитов у пациентов с ранним ревматоидным артритомPro-inflammatory activation of monocytes in patients with immunoinflammatory rheumatic diseasesГерасимоваЕ. В.GerasimovaE. V.

Герасимова Елена Владимировна - к.м.н., старший научный сотрудник отдела системных ревматических заболеваний,

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Elena V. Gerasimova - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Department of Systemic Rheumatic Diseases,

34a Kashirskoe Highway, Moscow 115522

gerasimovaev@list.ruКирилловаИ. Г.KirillovaI. G.

к.м.н., научный сотрудник отдела системных ревматических заболеваний,

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

PhD (Medicine), Research Associate, Department of Systemic Rheumatic Diseases, 

34a Kashirskoe Highway, Moscow 115522

ШалыгинаМ. В.ShalyginaM. V.

младший научный сотрудник отдела системных ревматических заболеваний,

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

Junior Research Associate, Department of Systemic Rheumatic Diseases, 

34a Kashirskoe Highway, Moscow 115522

ПопковаТ. В.PopkovaT. V.

д.м.н., начальник отдела системных ревматических заболеваний,

115522, Москва, Каширское шоссе, 34а

PhD, MD (Medicine), Head, Department of Systemic Rheumatic Diseases,

34a Kashirskoe Highway, Moscow 115522

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой»РоссияV. Nasonova Research Institute of RheumatologyRussian Federation202426072024264765770Copyright © Герасимова Е.В., Кириллова И.Г., Шалыгина М.В., Попкова Т.В., 20242024Герасимова Е.В., Кириллова И.Г., Шалыгина М.В., Попкова Т.В.Gerasimova E.V., Kirillova I.G., Shalygina M.V., Popkova T.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/3047

Развитие субклинического атеросклероза у пациентов с ревматоидным артритом (РА) ассоциируется с хроническим воспалением, одним из ключевых механизмов которого может являться аномальная активация макрофагов.

Цель исследования – оценка особенностей провоспалительной активации циркулирующих моноцитов у пациентов с ранним РА в зависимости от присутствия субклинического атеросклероза сонных артерий.

В исследование включены 60 пациентов (42 женщины и 18 мужчин) с ранним РА без признаков сердечно-сосудистых заболеваний.

Атеросклеротическое поражение сосудов диагностировалось при обнаружении атеросклеротических бляшек сонных артерий. Базальная и стимулированная добавлением липолисахаридов (ЛПС) секреция моноцитов была изучена в первичной культуре моноцитов, полученных путем иммуномагнитной сепарации из крови. Количественная оценка цитокинов TNFα и IL-1β производилась в культуральной жидкости методом ИФА. Провоспалительную активацию моноцитов рассчитывали как отношение ЛПС-стимулированной и базальной секреций. Атеросклеротические бляшки сонных артерий были обнаружены у трети больных РА, они выявлялись чаще у мужчин (50%), чем у женщин (26%, р < 0,05). Толщина комплекса интима медиа сонных артерий коррелировала с уровнем общего холестерина (R = 0,20; p = 0,001) и СОЭ (R = 0,31; р = 0,03). У больных РА с субклиническим атеросклерозом сонных артерий культивируемые моноциты крови продемонстрировали более высокую базальную секрецию TNFα (294,6 (185,3-778,2) против 146,1 (27,9-79,9) пг/мл, р < 0,01) и низкую активацию по TNFα (9,5±2,1 против 19,8±3,9, р < 0,001) и IL-1β (6,1±2,3 против 9,5±1,8, р = 0,03) по сравнению с больными без поражения сонных артерий. У больных РА с АСБ выявлена связь ЛПС-стимулированной секреции IL-1β с уровнем общего холестерина крови (R = 0,36, р = 0,01).

Получены данные о более мощном воспалительном потенциале моноцитов периферической крови у больных ранним РА в случае обнаружения субклинического атеросклероза сонных артерий.

The development of subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis (RA) is associated with chronic inflammation, one of the key mechanisms of which may be abnormal activation of macrophages.

Objective: To assess the characteristics of pro-inflammatory activation of circulating monocytes in patients with early RA depending on the presence of subclinical atherosclerosis of the carotid arteries.

The study included 60 patients (42 women and 18 men) with early RA without signs of cardiovascular disease. Atherosclerotic vascular disease was diagnosed by identifying carotid atherosclerotic plaques. Basal and stimulated monocyte lipolysaccharide (LPS) secretion was studied in initial monocyte cultures obtained by immunomagnetic separation from blood. Quantification of the cytokines TNFα and IL-1β was obtained in the culture fluid by ELISA. Proinflammatory activation of monocytes was calculated as the ratio of LPSstimulated and basal secretion.

Atherosclerotic plaques of the carotid arteries were found in a third of RA patients; they were detected more often in men (50%) than in women (26%, p < 0.05). The carotid thickness of the intima media complex correlated with the level of total cholesterol (R = 0.20; p = 0.001) and ESR (R = 0.31; p = 0.03). In RA patients and subclinical carotid atherosclerosis, cultured blood monocytes demonstrated higher basal TNFα secretion (294.6 (185.3-778.2) vs 146.1 (27.9-79.9) pg/mL, p < 0.01) and low activation of TNFα (9.5±2.1 vs 19.8±3.9, p < 0.001) and IL-1β (6.1±2.3 vs 9.5±1.8, p = 0.03) compared with patients without lesions of the carotid arteries. In RA patients with carotid atherosclerotic plaques, a relationship was found between LPS-stimulated IL-1β secretion and the level of total blood cholesterol (R = 0.36, p = 0.01).

Data were obtained on a more powerful inflammatory potential of peripheral blood monocytes in patients with early rheumatoid arthritis in the case of detection of the subclinical carotid atherosclerosis.

ревматоидный артритсубклинический атеросклерозактивация моноцитовпровоспалительные цитокиныTNFαIL-1βrheumatoid arthritissubclinical atherosclerosismonocyte activationproinflammatory cytokinesTNFαIL-1βРабота выполнена при финансовой поддержке РНФ, грант № 22-15-00199.ReferencesБогатырева А.И., Герасимова Е.В., Кириченко Т.В., Маркина Ю.В., Попкова Т.В., Шалыгина М.В., Толстик Т.В., Маркин А.М., Орехов А.Н. Провоспалительная активация моноцитов у пациентов с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (предварительные результаты) // Научно-практическая ревматология, 2023. Т. 61, № 6. С. 744-750.Bogatyreva A.I., Gerasimova E.V., Kirichenko T.V., Markina Yu.V., Popkova T.V., Shalygina M.V., Tolstik T.V., Markin A.M., Orekhov A.N. Pro-inflammatory activation of monocytes in patients with immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice, 2023, Vol. 61, no. 6, pp. 744-750. (In Russ.)Agca R., Heslinga S.C., Rollefstad S., Heslinga M., McInnes I.B., Peters M.J.L., Kvien T.K., Dougados M., Radner H., Atzeni F., Primdahl J., Södergren A., Wallberg Jonsson S., van Rompay J., Zabalan C., Pedersen T.R., Jacobsson L., de Vlam K., Gonzalez-Gay M.A., Semb A.G., Kitas G.D., Smulders Y.M., Szekanecz Z., Sattar N., Symmons D.P.M., Nurmohamed M.T. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 1, pp. 17-28.Agca R., Heslinga S.C., Rollefstad S., Heslinga M., McInnes I.B., Peters M.J.L., Kvien T.K., Dougados M., Radner H., Atzeni F., Primdahl J., Södergren A., Wallberg Jonsson S., van Rompay J., Zabalan C., Pedersen T.R., Jacobsson L., de Vlam K., Gonzalez-Gay M.A., Semb A.G., Kitas G.D., Smulders Y.M., Szekanecz Z., Sattar N., Symmons D.P.M., Nurmohamed M.T. EULAR recommendations for cardiovascular disease risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory joint disorders: 2015/2016 update. Ann. Rheum. Dis., 2017, Vol. 76, no. 1, pp. 17-28.Alivernini S., MacDonald L., Elmesmari A., Finlay S., Tolusso B., Gigante M.R., Petricca L., di Mario C., Bui L., Perniola S., Attar M., Gessi M., Fedele A.L., Chilaka S., Somma D., Sansom S.N., Filer A., McSharry C., Millar N.L., Kirschner K., Nerviani, Lewis M.J., Pitzalis C., Clark A.R., Ferraccioli G., Udalova I., Buckley C.D., Gremese E., McInnes I.B., Otto T.D., Kurowska-Stolarska M. Distinct synovial tissue macrophage subsets regulate inflammation and remission in rheumatoid arthritis. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 8, pp. 1295-1306.Alivernini S., MacDonald L., Elmesmari A., Finlay S., Tolusso B., Gigante M.R., Petricca L., di Mario C., Bui L., Perniola S., Attar M., Gessi M., Fedele A.L., Chilaka S., Somma D., Sansom S.N., Filer A., McSharry C., Millar N.L., Kirschner K., Nerviani, Lewis M.J., Pitzalis C., Clark A.R., Ferraccioli G., Udalova I., Buckley C.D., Gremese E., McInnes I.B., Otto T.D., Kurowska-Stolarska M. Distinct synovial tissue macrophage subsets regulate inflammation and remission in rheumatoid arthritis. Nat. Med., 2020, Vol. 26, no. 8, pp. 1295-1306.Ambarus C.A., Noordenbos T., de Hair M.J.H., Tak P.P., Baeten D.L.P. Intimal lining layer macrophages but not synovial sublining macrophages display an IL-10 polarized-like phenotype in chronic synovitis. Arthritis Res. Ther., 2012, Vol. 14, no. 2, R74. doi:10.1186/ar3796.Ambarus C.A., Noordenbos T., de Hair M.J.H., Tak P.P., Baeten D.L.P. Intimal lining layer macrophages but not synovial sublining macrophages display an IL-10 polarized-like phenotype in chronic synovitis. Arthritis Res. Ther., 2012, Vol. 14, no. 2, R74. doi:10.1186/ar3796.Bashir S., Sharma Y., Elahi A., Khan F. Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases. Inflamm. Res., 2016, Vol. 65, no. 1, pp. 1-11.Bashir S., Sharma Y., Elahi A., Khan F. Macrophage polarization: the link between inflammation and related diseases. Inflamm. Res., 2016, Vol. 65, no. 1, pp. 1-11.Brühl H., Cihak J., Plachý J., Kunz-Schughart L., Niedermeier M., Denzel A., Gomez M.R., Talke Y., Luckow B., Stangassinger M., Mack M. Targeting of Gr-1+, CCR2+ monocytes in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no. 9, pp. 2975-2985.Brühl H., Cihak J., Plachý J., Kunz-Schughart L., Niedermeier M., Denzel A., Gomez M.R., Talke Y., Luckow B., Stangassinger M., Mack M. Targeting of Gr-1+, CCR2+ monocytes in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no. 9, pp. 2975-2985.Deng C., Zhang Q., He P., Zhou B., He K., Sun X., Lei G., Gong T., Zhang Z. Targeted apoptosis of macrophages and osteoclasts in arthritic joints is effective against advanced inflammatory arthritis. Nat. Commun., 2021, Vol. 12,no. 1, 2174. doi: 10.1038/s41467-021-22454-z.Deng C., Zhang Q., He P., Zhou B., He K., Sun X., Lei G., Gong T., Zhang Z. Targeted apoptosis of macrophages and osteoclasts in arthritic joints is effective against advanced inflammatory arthritis. Nat. Commun., 2021, Vol. 12,no. 1, 2174. doi: 10.1038/s41467-021-22454-z.Dijkshoorn B., Raadsen R., Nurmohamed M.T. Cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis anno 2022. J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 10, 2704. doi:10.3390/JCM11102704Dijkshoorn B., Raadsen R., Nurmohamed M.T. Cardiovascular disease risk in rheumatoid arthritis anno 2022. J. Clin. Med., 2022, Vol. 11, no. 10, 2704. doi:10.3390/JCM11102704Hee Koh J., Jun Yoon S., Kim M., Cho S., Lim J., Park Y., Kim H.-S., Won Kwon S., Kim W.-U. Lipidome profile predictive of disease evolution and activity in rheumatoid arthritis. Exp. Mol. Med., 2022, Vol. 54, no. 2, pp. 143-155.Hee Koh J., Jun Yoon S., Kim M., Cho S., Lim J., Park Y., Kim H.-S., Won Kwon S., Kim W.-U. Lipidome profile predictive of disease evolution and activity in rheumatoid arthritis. Exp. Mol. Med., 2022, Vol. 54, no. 2, pp. 143-155.Komatsu N., Takayanagi H. Mechanisms of joint destruction in rheumatoid arthritis – immune cell–fibroblast–bone interactions. Nat. Rev. Rheumatol., 2022, Vol. 18, no. 7, pp. 415-429.Komatsu N., Takayanagi H. Mechanisms of joint destruction in rheumatoid arthritis – immune cell– fibroblast–bone interactions. Nat. Rev. Rheumatol., 2022, Vol. 18, no. 7, pp. 415-429.Kuuliala K., Kuuliala A., Hämäläinen M., Koivuniemi R., Kautiainen H., Moilanen E., Repo H., Leirisalo-Repo M. Impaired akt phosphorylation in monocytes of patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Immunol., 2017, Vol. 85, no. 2, pp. 155-161.Kuuliala K., Kuuliala A., Hämäläinen M., Koivuniemi R., Kautiainen H., Moilanen E., Repo H., LeirisaloRepo M. Impaired akt phosphorylation in monocytes of patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Immunol., 2017, Vol. 85, no. 2, pp. 155-161.Li H., Cao Z., Wang L., Liu C., Lin H., Tang Y., Yao P. Macrophage subsets and death are responsible for atherosclerotic plaque formation. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 843712. doi: 10.3389/fimmu.2022.843712.Li H., Cao Z., Wang L., Liu C., Lin H., Tang Y., Yao P. Macrophage subsets and death are responsible for atherosclerotic plaque formation. Front. Immunol., 2022, Vol. 13, 843712. doi: 10.3389/fimmu.2022.843712.Linton M.F., Moslehi J.J., Babaev V.R. Akt signaling in macrophage polarization, survival, and atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 11, 2703. doi: 10.3390/ijms20112703.Linton M.F., Moslehi J.J., Babaev V.R. Akt signaling in macrophage polarization, survival, and atherosclerosis. Int. J. Mol. Sci., 2019, Vol. 20, no. 11, 2703. doi: 10.3390/ijms20112703.McInnes I.B., Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, 2017, Vol. 389, no. 10086, pp. 2328-2337.McInnes I.B., Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet, 2017, Vol. 389, no. 10086, pp. 2328-2337.Nikiforov N.G., Wetzker R., Kubekina M.V., Petukhova A.V., Kirichenko T.V., Orekhov A.N. Trained circulating monocytes in atherosclerosis: Ex vivo model approach. Front, Pharmacol., 2019, Vol. 10, 725. doi: 10.3389/fphar.2019.00725.Nikiforov N.G., Wetzker R., Kubekina M.V., Petukhova A.V., Kirichenko T.V., Orekhov A.N. Trained circulating monocytes in atherosclerosis: Ex vivo model approach. Front, Pharmacol., 2019, Vol. 10, 725. doi: 10.3389/fphar.2019.00725.Ross E.A., Devitt A., Johnson J.R. Macrophages: The good, the bad, and the gluttony. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 708186.doi: 10.3389/fimmu.2021.708186.Ross E.A., Devitt A., Johnson J.R. Macrophages: The good, the bad, and the gluttony. Front. Immunol., 2021, Vol. 12, 708186.doi: 10.3389/fimmu.2021.708186.Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell Physiol., 2018, Vol. 233, no. 9, pp. 6425-6440.Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell Physiol., 2018, Vol. 233, no. 9, pp. 6425-6440.Stöger J.L., Gijbels M.J.J., van der Velden S., Manca M., van der Loos C.M., Biessen E.A.L., Daemen M.J.A.P., Lutgens E., de Winther M.P.J. Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis. Atherosclerosis, 2012, Vol. 225, no. 2, pp. 461-468.Stöger J.L., Gijbels M.J.J., van der Velden S., Manca M., van der Loos C.M., Biessen E.A.L., Daemen M.J.A.P., Lutgens E., de Winther M.P.J. Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis. Atherosclerosis, 2012, Vol. 225, no. 2, pp. 461-468.Tabas I., Bornfeldt K.E. Macrophage phenotype and function in different stages of atherosclerosis. Circ. Res., 2016, Vol. 118, no. 4, pp. 653-667.Tabas I., Bornfeldt K.E. Macrophage phenotype and function in different stages of atherosclerosis. Circ. Res., 2016, Vol. 118, no. 4, pp. 653-667.Tu J., Wang X., Gong X., Hong W., Han D., Fang Y., Guo Y., Wei W. Synovial macrophages in rheumatoid arthritis: the past, present, and future. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 1583647. doi:10.1155/2020/1583647.Tu J., Wang X., Gong X., Hong W., Han D., Fang Y., Guo Y., Wei W. Synovial macrophages in rheumatoid arthritis: the past, present, and future. Mediators Inflamm., 2020, Vol. 2020, 1583647. doi:10.1155/2020/1583647.Winchester R., Giles J.T., Nativ S., Downer K., Zhang H.-Z., Bag-Ozbek A., Zartoshti A., Bokhari S., Bathon J.M. Association of elevations of specific T cell and monocyte subpopulations in rheumatoid arthritis with subclinical coronary artery atherosclerosis. Arthritis Rheum., 2016, Vol. 68, no. 1, pp. 92-102.Winchester R., Giles J.T., Nativ S., Downer K., Zhang H.-Z., Bag-Ozbek A., Zartoshti A., Bokhari S., Bathon J.M. Association of elevations of specific T cell and monocyte subpopulations in rheumatoid arthritis with subclinical coronary artery atherosclerosis. Arthritis Rheum., 2016, Vol. 68, no. 1, pp. 92-102.Wymann M.P., Schneiter R. Lipid signalling in disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008, Vol. 9, no. 2, pp. 162-176.Wymann M.P., Schneiter R. Lipid signalling in disease. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2008, Vol. 9, no. 2, pp. 162-176.Yang S., Yuan H.Q., Hao Y.M., Ren Z., Qu S.L., Liu L.S., Wei D.H., Tang Z.H., Zhang J.F., Jiang Z.S. Macrophage polarization in atherosclerosis. Clin. Chim. Acta, 2020, Vol. 501, pp. 142-146.Yang S., Yuan H.Q., Hao Y.M., Ren Z., Qu S.L., Liu L.S., Wei D.H., Tang Z.H., Zhang J.F., Jiang Z.S. Macrophage polarization in atherosclerosis. Clin. Chim. Acta, 2020, Vol. 501, pp. 142-146.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.