ХАРАКТЕРИСТИКА СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ, ОПОСРЕДУЮЩИХ ЦИТОТОКСИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК ПРОТИВ АКТИВИРОВАННЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ И NK-КЛЕТОК

Резюме. В работе проведено исследование цитотоксического/проапоптогенного эффекта
IFNα-индуцированных дендритных клеток (ИФН-ДК) здоровых доноров, направленного против
Т-лимфоцитов и NK-клеток. Установлено, что в аллогенной СКЛ ИФН-ДК индуцируют апоптоз активированных CD4+ и CD8+Т-лимфоцитов и NK-клеток. При этом индукция апоптоза CD4+ и CD8+Т-лимфоцитов при их взаимодействии с ДК реализуется с вовлечением различных сигнальных путей. В частности, активированные CD4+Т-лимфоциты в наибольшей степени чувствительны к TRAIL- и Fas/FasL-сигнальному пути, тогда как активированные CD8+ лимфоциты – к TNFα-сигнальному пути индукции апоптоза. Определенную роль в реализации цитотоксической активности ИФН-ДК против обоих типов Т-лимфоцитов, а также активированных NK-клеток играет также PD-1/B7-H1 сигнальный путь. Проапоптогенная/цитотоксическая активность ИФН-ДК против активированных лимфоцитов может рассматриваться как механизм feed-back регуляции, направленный на ограничение иммунного ответа и поддержание иммунного гомеостаза. С другой стороны, в условиях патологии повышенная экспрессия проапоптогенных молекул на ДК может приводить к подавлению антигенспецифического ответа и способствовать прогрессии заболевания.

дендритные клетки, TRAIL, FasL, B7-H1/PD-1, Т-лимфоциты, NK-клетки, апоптоз

1. Леплина О.Ю., Тыринова Т.В., Ступак В.В., Мишинов С.В., Пендюрин И.В., Останин А.А., Черных Е.Р. Эффекторные функции интерферон-α-индуцированных дендритных клеток у здоровых доноров и больных опухолями головного мозга // Российский иммунологический журнал. – 2011. (в печати)

2. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Леплина О.Ю., Тыринова Т.В., Никонов С.Д., Жданов О.А., Останин А.А., Черных Е.Р. Роль PD-1/ B7-H1-опосредованного пути в нарушении антигенспецифического ответа у больных туберкулезом легких // Иммунология. – 2011. – № 2. – С. 89-95.

3. Селедцова Н.В., Хонина Н.А., Тихонова М.А., Останин А.А., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Влияние дегидроэпиандростерона сульфата на фенотип и функции дендритных клеток in vitro // Мед. иммунология. – 2007. – Т. 9, № 6. – С. 589-596.

4. Belkaid Y., Oldenhove G. Tuning microenvironments: induction of regulatory T cells by dendritic cells // Immunity. – 2008. – Vol. 29. – P. 362-371.

5. Bosque A., Pardo J., Martinez-Lorenzo M.J., Lasierra P., Larrad L., Marzo I., Naval J., Anel A. Human CD8+ T cell blasts are more sensitive than CD4+ T cell blasts to regulation by APO2L/TRAIL // Eur. J. Immunol. – 2005. – Vol. 35. – P. 1812-1821.

6. Buonocore S., Haddou N.O., Moore F., Florquin S., Paulart F., Heirman C., Thielemans K., Goldman M., Flamand V. Neutrophil-dependents // FEBS Lett. – 1993. – Vol. 319. – P. 80-83. tumor rejection and priming of tumoricidal CD8+ Tcell response induced by dendritic cells overexpressing CD95L // J. Leukoc. Biol. – 2008. – Vol. 84. – P. 713-720.

7. Chauvin C., Josien R. Dendritic сells as killers: mechanistic aspects and potential roles // J. Immunol. – 2008. – Vol. 181. – P. 11-16.

8. Dudley E., Hornung F., Zheng L., Scherer D., Ballard D., Lenardo M. NF-kappaB regulates Fas/ APO-1/CD95- and TCR-mediated apoptosis of T lymphocytes // Eur. J. Immunol. – 1999. – Vol. 29. – P. 878-886.

9. Hoves S., Krause S.W., Herfarth H., Halbritter D., Zhang H.G., Mountz J.D., Scholmerich J., Fleck M. Elimination of activated but not resting primary human CD4+ and CD8+T cells by Fas ligand (FasL/CD95L)-expressing killer-dendritic cells // Immunobiology. – 2004. – Vol. 208. – P. 463-475.

10. Janjic B.M., Lu G., Pimenov A., Whiteside T.L., Storkus W.J., Vujanovic N.L. Innate direct anticancer effector function of human immature dendritic cells. I. Involvement of an apoptosis-inducing pathway // J. Immunol. – 2002. – Vol. 168. – P. 1823-1830.

11. Kim S.H., Bianco N., Menon R., Lechman E.R., Shufesky W.J., Morelli A.E., Robbins P.D. Exosomes derived from genetically modified DC expressing FasL are anti-inflammatory and immunosuppressive // Mol. Ther. – 2006. – Vol. 13. – P. 289-300.

12. Langlois R.A., Legge K.L. Plasmacytoid dendritic cells enhance mortality during lethal influenza infections by eliminating virus-specific CD8 T-cells // J. Immunol. – 2010. – Vol. 184. – P. 4440-4446.

13. Lu G., Janjic B.M., Janjic J., Whiteside T.L., Storkus W.J., Vujanovic N.L. Innate direct anticancer effector function of human immature dendritic cells. II. Role of TNF, lymphotoxin-α1β2, Fas ligand, and TNF-related apoptosis-inducing ligand // J. Immunol. – 2002. – Vol. 168. – P. 1831-1839.

14. Rissoan M.C., Duhen T., Wesa A.K., Storkus W.J. Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implications for cancer // Cell Death Differ. – 2008. – Vol. 15. – P. 51-57.

15. Sharpe A.H., Wherry E.J., Ahmed R., Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection // Nature Immunology. – 2007. – Vol. 8. – P. 239-245.

16. Stary G., Klein I., Kohlhofer S., Koszik F., Scherzer T., Mullauer L., Quendler H., Kohrgruber N., Stingl G. Plasmacytoid dendritic cells express TRAIL and induce CD4+ T-cell apoptosis in HIV-1 viremic patients // Blood. – 2009. – Vol. 114. – P. 3854-3863.

17. Waaga-Gasser A., Grimm M., Kim M., Rosenwald A., Germer C. T., Gasser M. Use of tumor-mediated TRAIL-receptor expression to evaluate apoptotic depletion of infiltrating CD8+immune cells in clinical colorectal cancer // J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 28, N 15 (Suppl. 1). – abstr. E21038.

18. Wolfe T., Asseman C., Hughes A., Matsue H., Takashima A., von Herrath M.G. Reduction of antiviral CD8 lymphocytes in vivo with dendritic cells expressing Fas ligand increased survival of viral (lymphocytic choriomeningitis virus) central nervous system infection // J. Immunol. – 2002. – Vol. 169. – P. 4867-4872.