Клиническая ценность уровня сывороточного интерлейкина-13 при винкристиновой полиневропатии у детей при остром лимфобластном лейкозе

Основным нейротоксическим осложнением при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей является винкристиновая полиневропатия. Недавние исследования продемонстрировали участие иммунной системы в патогенетических механизмах поражения периферической нервной системы. В последние годы появляются сообщения по изучению взаимосвязи между интерлейкином-13 (IL-13) и развитием токсических эффектов химиотерапевтических препаратов.
Цель работы – оценить клиническую ценность уровня IL-13 у детей при винкристиновой полиневропатии.
В исследовании участвовало 27 детей с острым лимфобластным лейкозом в возрасте от 3 до 17 лет, которые получали химиотерапию по протоколу. Проводили определение уровня IL-13 в плазме крови с последующим сравнительным анализом показателей в двух подгруппах в зависимости от развития винкристиновой полиневропатии. Оценка содержания IL-13 проводилась методом мультипараметрического иммунофлуоресцентного анализа с магнитными микросферами (технология xMAP, Luminex 200, США) и использованием тест-системы ProcartaPlex Human Cytokine/Chemokine (Invitrogen, США).
В исследуемой группе пациентов винкристиновая полиневропатия регистрировалась у большинства детей (n = 15) с дебютом преимущественно на индукционном этапе химиотерапии и доминированием сенсорных нарушений. При сравнительном анализе уровня IL-13 в плазме крови у пациентов с винкристиновой полиневропатией отмечалось статистически значимое повышение его концентрации в отличие от детей, не имеющих признаков поражения периферической нервной системы (p = 0,042). При оценке клинической цености данного показателя диагностическая чувствительность составила 75%, специфичность – 100%, интегральный показатель, характеризующий точность теста – 0,89. Установлено, что изменение IL-13 имеет достаточно высокий уровень относительного риска, что указывает на его существенную взаимосвязь с развитием винкристиновой полиневропатии.
Полученные результаты проведенного исследования о содержании IL-13 в плазме крови у детей с винкристиновой полиневропатией позволили выделить его в качестве предикторного биологического маркера поражения периферической нервной системы.

1. Al-Mazidi S., Alotaibi M., Nedjadi T., Chaudhary A., Alzoghaibi M., Djouhri L. Blocking of cytokines signalling attenuates evoked and spontaneous neuropathic pain behaviours in the paclitaxel rat model of chemotherapy-induced neuropathy. Eur. J. Pain, 2018, Vol. 22, no. 4, pp. 810-821.

2. Amo-Aparicio J., Garcia-Garcia J., Francos-Quijorna I., Urpi A., Esteve-Codina A., Gut M., Quintana A., Lopez-Vales R. Interleukin-4 and interleukin-13 induce different metabolic profiles in microglia and macrophages that relate with divergent outcomes after spinal cord injury. Theranostics, 2021, Vol. 11, no. 20, pp. 9805-9820.

3. Cash E., Minty A., Ferrara P., Caput D., Fradelizi D., Rott O.. Macrophage-inactivating IL-13 suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis in rats. J. Immunol., 1994, Vol. 153, no. 9, pp. 4258-4267.

4. Common Terminology Criteria for Adverse Events (СТСAЕ): version 5.0: november 27, 2017 /U.S. Department of Health and Human Services. Available at: https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm.

5. Eyob T., Ng T., Chan R., Chan A. Impact of chemotherapy on cancer-related fatigue and cytokines in 1312 patients: a systematic review of quantitative studies. Curr. Opin. Support. Palliat. Care, 2016, Vol. 10, no. 2, pp. 165-179.

6. Gilchrist L.S., Marais L., Tanner L. Comparison of two chemotherapy-induced peripheral neuropathy measurement approaches in children. Support. Care Cancer, 2014, Vol. 22, no. 2, pp. 359-366.

7. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver-operating characteristic analysis for diagnostic tests. Prev. Vet. Med., 2000, Vol. 45, no. 1-2, pp. 23-41.

8. Hong A.R., Jang J.G., Chung Y.C., Won S.Y., Jin B.K. Interleukin 13 on microglia is neurotoxic in lipopolysaccharide-injected striatum in vivo. Exp. Neurobiol., 2022, Vol. 31, no. 1, pp. 42-53.

9. Junttila I.S. Tuning the cytokine responses: an update on interleukin (IL)-4 and IL-13 receptor complexes. Front. Immunol., 2018, Vol. 9, 888. doi: 10.3389/fimmu.2018.00888.

10. Kavcic M., Koritnik B., Krzan M., Velikonja O., Prelog T., Stefanovic M., Debeljak M., Jazbec J. Electrophysiological studies to detect peripheral neuropathy in children treated with vincristine. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2017, Vol. 39, no. 4, pp. 266-271.

11. Li G.Z., Hu Y.H., Li D.Y., Zhang Y., Guo H. L., Li Y. M., Chen F., Xu J. Vincristine-induced peripheral neuropathy: A mini-review. Neurotoxicology, 2020, Vol. 81, pp. 161-171.

12. Madsen M.L., Due H., Ejskjær N., Jensen P., Madsen J., Dybkær K. Aspects of vincristine-induced neuropathy in hematologic malignancies: a systematic review. Cancer Chemother. Pharmacol., 2019, Vol. 84, no. 3, pp. 471-485.

13. Mori S., Maher P., Conti B. Neuroimmunology of the interleukins 13 and 4. Brain Sci., 2016, Vol. 6, no. 2, 18. doi: 10.3390/brainsci6020018.

14. Qin B., Li Y., Liu X., Gong D., Zheng W. Notch activation enhances microglial CX3CR1/P38 MAPK pathway in rats model of vincristine-induced peripheral neuropathy. Neurosci. Lett., 2020, Vol. 715, 134624. doi: 10.1016/j.neulet.2019.134624.

15. Scholz J., Woolf C.J. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat. Neurosci., 2007, Vol. 10, no. 11, pp. 1361-1368.

16. Shankar A., McAlees J.W., Lewkowich I.P. Modulation of IL-4/IL-13 cytokine signaling in the context of allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol., 2022, Vol. 150, no. 2, pp. 266-276.

17. Singh S.K., Krukowski K., Laumet G.O., Weis D., Alexander J.F., Heijnen C.J., Kavelaars A. CD8+ T cellderived IL-13 increases macrophage IL-10 to resolve neuropathic pain. JCI Insight, 2022, Vol. 7, no. 5, 154194. doi: 10.1172/jci.insight.154194.

18. Starobova H., Monteleone M., Adolphe C., Batoon L., Sandrock C.J., Tay B., Deuis J.R., Smith A.V., Mueller A., Nadar E.I., Lawrence G.P., Mayor A., Tolson E., Levesque J.P., Pettit A.R., Wainwright B.J., Schroder K., Vetter I. Vincristine-induced peripheral neuropathy is driven by canonical NLRP3 activation and IL-1β release. J. Exp. Med., 2021, Vol. 218, no. 5, e20201452. doi: 10.1084/jem.20201452.

19. Wang X.M., Lehky T.J., Brell J.M., Dorsey S.G. Discovering cytokines as targets for chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy. Cytokine, 2012, Vol. 59, no. 1, pp. 3-9.

20. Weiser M.A., Cabanillas M.E., Konopleva M., Thomas D.A., Pierce S.A., Escalante C.P., Kantarjian H.M., O’Brien S.M. Relation between the duration of remission and hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with a hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone/methotrexate-cytarabine regimen. Cancer, 2004, Vol. 100, no. 6, pp. 1179-1185.

21. Zhou L., Ao L., Yan Y., Li W., Ye A., Hu Y., Fang W., Li Y. The therapeutic potential of chemokines in the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Curr. Drug. Targets, 2020, Vol. 21, no. 3, pp. 288-301.