Оценка взаимосвязи полиморфизма IL17A G-197A с иммунологическими нарушениями и структурными изменениями мозга при шизофрении

Шизофрения — хроническое психическое заболевание, которое вызывается сложной палитрой генетических, эпигенетических факторов и повреждающих воздействий окружающей среды. Шизофрения сопровождается структурными изменениями головного мозга, ассоциированными с клинической симптоматикой. К значимым патогенетическим компонентам шизофрении относятся иммунологические нарушения и системное воспаление, приводящие к нейровоспалению, которое является важным фактором в развитии структурных изменений мозга. Ранее нами показано, что повышение уровня интерлейкина-17A связано с морфометрическими изменениями мозга, активацией системного воспаления и Th2-звена адаптивного иммунитета при шизофрении. Генетический полиморфизм IL17A G-197A (rs2275913) может влиять на уровень секреции интерлейкина-17A. Целью данной работы было изучение ассоциаций между полиморфизмом IL17A G-197A, изменениями иммунитета и морфометрическими показателями мозга у больных для получения новых данных об иммунопатогенезе шизофрении. В основную группу вошли 60 человек с диагнозом «шизофрения» в возрасте от 18 до 42 лет. Контрольную группу составили 85 человек без когнитивных нарушений, сопоставимых с больными по полу и возрасту. Для определения концентрации цитокинов и хемокинов в сыворотке крови использовался мультиплексный анализ. Полиморфизм гена IL17A G-197A определяли методом полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией продуктов амплификации. В результате проведенного исследования впервые был выявлен ряд взаимосвязей между генетическим полиморфизмом IL17A G-197A и показателями иммунитета у больных шизофренией. У носителей аллеля G наблюдалось значительное повышение IFNY — ключевого цитокина Thl-звена адаптивного иммунитета, и IL-8 — хемокина, являющегося медиатором воспаления. Также у больных — носителей аллели G было отмечено повышение уровня хемокина CXCL16, который может стимулировать секрецию других провоспалительных хемокинов и участвует в активации Thl-звена адаптивного иммунитета. Кроме того, в данном исследовании была впервые обнаружена ассоциация гетерозиготного генотипа GA полиморфизма IL17A G-197A со снижением толщины коры головного мозга в ряде областей фронтальной коры при шизофрении. Изменения толщины коры в некоторых из этих областей, включая среднюю лобную извилину и орбитофронтальную кору, связано с патогенезом негативной симптоматики у больных. Полученные результаты свидетельствуют о важности иммуногенетических факторов в патогенезе шизофрении и показывают перспективность дальнейшего изучения полиморфизма IL17A G-197A на расширенных выборках больных как потенциального биомаркера иммунной дисрегуляции и морфометрических изменений мозга при шизофрении.

1. Beringer A., Noack M., Mios sec. P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Mol. Med., 2016, Vol. 22, pp. 230-241.

2. Liu Q., Xin W., He P., Turner D., Yin J., Gan Y., Shi F.D., Wu J. Interleukin-17 inhibits adult hippocampal neurogenesis. Sci. Rep., 2014, Vol. 4, 7554. doi: 10.1038/srep07554.

3. Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Chekulaeva E.I., Filippova E.A., Orlov V.A., Didkovsky N.A., Zakharova N.A., Andreyuk D.S., Kostyuk G.P. Association of structural changes of the brain with systemic immune activation in schizophrenia. Procedia Computer Science, 2022, Vol. 213, pp. 325-331.

4. Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Ratushnyy A.Yu, Chekulaeva E.I., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A. Association of IL-17A levels with immuneinflammatory profile and structural MRI data in patients with schizophrenia. Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 6, pp. 1159-1170. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-AOI-2528.

5. McKenna P.J. What works in schizophrenia: cognitive behaviour therapy is not effective. BMJ, 2006, Vol. 333, no. 7563, 353. doi: 10.1136/bmj.333.7563.353-a.

6. McKinney E.F., Cuthbertson I., Harris K.M., Smilek D.E., Connor C., Manferrari G., Carr E.J., Zamvil S.S., Smith K.G.C. A CD8+ NK cell transcriptomic signature associated with clinical outcome in relapsing remitting multiple sclerosis. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 635. doi: 10.1038/s41467-020-20594-2.

7. Miller B.J., Buckley P., Seabolt W., Mellor A., Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol. Psychiatry, 2011, Vol. 70, no. 7, pp. 663-671.

8. Rafiei A., Hosseini V., Janbabai G., Ghorbani A., Ajami A., Farzmandfar T., Azizi M.D., Gilbreath J.J., Merrell D.S. Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer. World J. Gastroenterol., 2013, Vol. 19, no. 34, pp. 5693-5699.

9. Rajah M.N., Languay R., Grady C.L. Age-related changes in right middle frontal gyrus volume correlate with altered episodic retrieval activity. J. Neurosci., 2011, Vol. 31, no. 49, pp. 17941-17954.

10. Schafer D.P., Lehrman E.K., Kautzman A.G., Koyama R., Mardinly A.R., Yamasaki R., Ransohoff R.M., Greenberg M.E., Barres B.A., Stevens B. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron, 2012, Vol. 74, no. 4, pp. 691-705.

11. Stuart M.J., Baune B.T. Chemokines and chemokine receptors in mood disorders, schizophrenia, and cognitive impairment: a systematic review of biomarker studies. Neurosci. Biobehav. Rev., 2014, Vol. 42, pp. 93-115.

12. Takayanagi Y., Sasabayashi D., Takahashi T., Furuichi A., Kido M., Nishikawa Y., Nakamura M., Noguchi K., Suzuki M. Reduced cortical thickness in schizophrenia and schizotypal disorder. Schizophr. Bull., 2020, Vol. 46, no. 2, pp. 387-394.

13. Ushakov V.L., Malashenkova I.K., Kostyuk G.P., Zakharova N.V., Krynskiy S.A., Kartashov S.I., Ogurtsov D.P., Bravve L.V., Kaydan M.A., Hailov N.A., Chekulaeva E.I., Didkovsky N.A. The Relationship between Inflammation, Cognitive Impairments, and Neuroimaging Data in Schizophrenia. Neurosci. Behav. Physiol., 2021, Vol. 51, no. 7, pp. 873-881.

14. van Lieshout A.W., van der Voort R., Toonen L.W., van Helden S.F., Figdor C.G., van Riel P.L., Radstake T.R., Adema G.J. Regulation of CXCL16 expression and secretion by myeloid cells is not altered in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, no. 6, pp. 1036-1043.

15. Wen J., Yu T., Liu L., Hu Z., Yan J., Li Y., Li X. Evaluating the roles of left middle frontal gyrus in word production using electrocorticography. Neurocase, 2017, Vol. 23, no. 5-6, pp. 263-269.