mimmunМедицинская иммунологияMedical Immunology (Russia)1563-06252313-741XSPb RAACI10.15789/1563-0625-AOI-2806mimmun-2806Research ArticleКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯSHORT COMMUNICATIONSОценка взаимосвязи полиморфизма IL17A G-197A с иммунологическими нарушениями и структурными изменениями мозга при шизофренииAssociations of IL17A G-197A single nucleotide polymorphism with immunological parameters and structural changes of the brain in schizophreniahttps://orcid.org/0000-0002-3604-9098МалашенковаИ. К.MalashenkovaI. K.

Малашенкова Ирина Константиновна — кандидат медицинских наук, начальник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии, НИЦ «Курчатовский институт»; старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ФНКЦ физико-химической медицины» ФМБА России.

123182, Москва, пл. академика Курчатова, 1

Тел.: 8 (916) 935-73-09

Irina K. Malashenkova - PhD (Medicine), Head, Laboratory of Molecular Immunology and Virology, National Research Center “Kurchatov Institute”; Senior Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology, Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine.

1 Acad. Kurchatov Sq Moscow 123182

Phone: +7 (916) 935-73-09

malashenkova.irina@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4716-2109УшаковВ. Л.UshakovV. L.

Ушаков Вадим Леонидович  — кандидат биологических наук, доцент, старший научный сотрудник ГБУЗ города Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева» ДЗМ; старший научный сотрудник НИЯУ «МИФИ» (Московский инженерно-физический институт); ведущий научный сотрудник Института перспективных исследований мозга ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова».

Москва

Vadim L. Ushakov - PhD (Biology), Senior Research Associate, N. Alekseev Psychiatric Clinical Hospital No. 1; Senior Research Associate, National Research Nuclear University (Moscow Engineering Physics Institute); Leading Research Associate, Institute for Advanced Brain Studies, Lomonosov Moscow State University.

Moscow

tiuq@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4328-865XКрынскийС. А.KrynskiyS. A.

Крынский Сергей Андреевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии.

Москва

Sergey A. Krynskiy - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Virology, National Research Center “Kurchatov Institute”.

Moscow

srgkr002@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8132-7918ОгурцовД. П.OgurtsovD. P.

Огурцов Даниил Павлович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии, НИЦ «Курчатовский институт»; научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «ФНКЦ физико-химической медицины» ФМБА России.

Москва

Daniil P. Ogurtsov - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Virology, National Research Center “Kurchatov Institute”; Research Associate, Laboratory of Clinical Immunology, Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine.

Moscow

ogurtsovdp@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-3693-285XХайловН. А.KhailovN. A.

Хайлов Никита Анатольевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ресурсного центра молекулярной и клеточной биологии.

Москва

Nikita A. Khailov - PhD (Medicine), Senior Research Associate, Laboratory of Molecular Immunology and Virology, National Research Center “Kurchatov Institute”.

Moscow

nik_khailov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3913-6584РатушныйА. Ю.RatushnyyA. Yu.

Ратушный Андрей Юрьевич — кандидат биологических наук, научный сотрудник.

Москва

Andrey Yu. Ratushnyy - PhD (Biology), Research Associate, Russian State Research Center “Institute of Biomedical Problems”.

Moscow

Ratushkin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8132-7918ФилипповаЕ. А.FilippovaE. A.

Филиппова Екатерина Анатольевна — лаборант-исследователь лаборатории молекулярной иммунологии и вирусологии.

Москва

Ekaterina A. Filippova - Laboratory Assistant, Laboratory of Molecular Immunology and Virology, National Research Center “Kurchatov Institute”.

Moscow

watson-kate.fil@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7507-327XЗахароваН. В.ZakharovaN. V.

Захарова Наталья Вячеславовна — кандидат медицинских наук, руководитель лаборатории фундаментальных методов исследования.

Москва

Natalia V. Zakharova - PhD (Medicine), Head, Laboratory of Fundamental Research Methods, N. Alekseev Psychiatric Clinical Hospital No. 1.

Moscow

nataliza80@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4320-3644КостюкГ. П.KostyukG. P.

Костюк Георгий Петрович — доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГБУЗ г. Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева» ДЗМ.

Москва

Georgy P. Kostyuk - PhD, MD (Medicine), Professor, Chief Physician, N. Alekseev Psychiatric Clinical Hospital No. 1.

Moscow

pkb1@zdrav.mos.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6567-5998ДидковскийН. А.DidkovskyN. A.

Дидковский Николай Антонович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией клинической иммунологии.

Москва

Nikolay A. Didkovsky - PhD, MD (Medicine), Professor, Head, Laboratory of Clinical Immunology, Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine.

Moscow

didkovskinic1@gmail.comНациональный исследовательский центр «Курчатовский институт»; ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины» Федерального медико-биологического агентства РоссииРоссияNational Research Center “Kurchatov Institute”; Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical MedicineRussian FederationГБУЗ города Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 1 имени Н.А. Алексеева» Департамента здравоохранения города Москвы; Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» (Московский инженерно-физический институт); Институт перспективных исследований мозга ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»РоссияN. Alekseev Psychiatric Clinical Hospital No. 1; National Research Nuclear University (Moscow Engineering Physics Institute); Institute for Advanced Brain Studies, Lomonosov Moscow State UniversityRussian FederationНациональный исследовательский центр «Курчатовский институт»РоссияNational Research Center “Kurchatov Institute”Russian FederationФГБУН «Государственный научный центр Российской Федерации “Институт медико-биологических проблем Российской академии наук”»РоссияRussian State Research Center “Institute of Biomedical Problems”Russian FederationГБУЗ города Москвы «Психиатрическая клиническая больница № 1 имени Н.А. Алексеева» Департамента здравоохранения города МосквыРоссияN. Alekseev Psychiatric Clinical Hospital No. 1Russian FederationФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины» Федерального медико-биологического агентства РоссииРоссияFederal Research and Clinical Center of Physical-Chemical MedicineRussian Federation20230106202325512251232Copyright © Малашенкова И.К., Ушаков В.Л., Крынский С.А., Огурцов Д.П., Хайлов Н.А., Ратушный А.Ю., Филиппова Е.А., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Дидковский Н.А., 20232023Малашенкова И.К., Ушаков В.Л., Крынский С.А., Огурцов Д.П., Хайлов Н.А., Ратушный А.Ю., Филиппова Е.А., Захарова Н.В., Костюк Г.П., Дидковский Н.А.Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Ratushnyy A.Y., Filippova E.A., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2806

Шизофрения — хроническое психическое заболевание, которое вызывается сложной палитрой генетических, эпигенетических факторов и повреждающих воздействий окружающей среды. Шизофрения сопровождается структурными изменениями головного мозга, ассоциированными с клинической симптоматикой. К значимым патогенетическим компонентам шизофрении относятся иммунологические нарушения и системное воспаление, приводящие к нейровоспалению, которое является важным фактором в развитии структурных изменений мозга. Ранее нами показано, что повышение уровня интерлейкина-17A связано с морфометрическими изменениями мозга, активацией системного воспаления и Th2-звена адаптивного иммунитета при шизофрении. Генетический полиморфизм IL17A G-197A (rs2275913) может влиять на уровень секреции интерлейкина-17A. Целью данной работы было изучение ассоциаций между полиморфизмом IL17A G-197A, изменениями иммунитета и морфометрическими показателями мозга у больных для получения новых данных об иммунопатогенезе шизофрении. В основную группу вошли 60 человек с диагнозом «шизофрения» в возрасте от 18 до 42 лет. Контрольную группу составили 85 человек без когнитивных нарушений, сопоставимых с больными по полу и возрасту. Для определения концентрации цитокинов и хемокинов в сыворотке крови использовался мультиплексный анализ. Полиморфизм гена IL17A G-197A определяли методом полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией продуктов амплификации. В результате проведенного исследования впервые был выявлен ряд взаимосвязей между генетическим полиморфизмом IL17A G-197A и показателями иммунитета у больных шизофренией. У носителей аллеля G наблюдалось значительное повышение IFNY — ключевого цитокина Thl-звена адаптивного иммунитета, и IL-8 — хемокина, являющегося медиатором воспаления. Также у больных — носителей аллели G было отмечено повышение уровня хемокина CXCL16, который может стимулировать секрецию других провоспалительных хемокинов и участвует в активации Thl-звена адаптивного иммунитета. Кроме того, в данном исследовании была впервые обнаружена ассоциация гетерозиготного генотипа GA полиморфизма IL17A G-197A со снижением толщины коры головного мозга в ряде областей фронтальной коры при шизофрении. Изменения толщины коры в некоторых из этих областей, включая среднюю лобную извилину и орбитофронтальную кору, связано с патогенезом негативной симптоматики у больных. Полученные результаты свидетельствуют о важности иммуногенетических факторов в патогенезе шизофрении и показывают перспективность дальнейшего изучения полиморфизма IL17A G-197A на расширенных выборках больных как потенциального биомаркера иммунной дисрегуляции и морфометрических изменений мозга при шизофрении.

Schizophrenia is a chronic mental disorder that is caused by a complex palette of genetic, epigenetic and environmental factors. Some of the important components of its pathogenesis are systemic inflammation and the dysfunction of immunity, which lead to neuroinflammation, contributing to development of structural brain changes. Earlier we have shown that increase in interleukin-17A levels is associated with morphometric changes and immune dysregulation in schizophrenia. IL17A G-197A (rs2275913) genetic polymorphism is involved in determining interleukin-17A secretion. The goal of this work was to investigate the associations between rs2275913 polymorphism, immune disorders and structural neurovisualization findings in schizophrenia to provide new insights into the immunopathogenesis of this disease. 60 patients aged 18 to 42 years diagnosed with schizophrenia were enrolled. 85 healthy volunteers were included into the control group. Multiplex assay was used to determine cytokine and chemokine serum levels. Rs2275913 polymorphism was assessed by polymerase chain reaction with electrophoretic detection of amplification products. A number of relationships between rs2275913 polymorphism and the immune parameters in schizophrenia were revealed. Carriers of G allele showed significant increase in IFNY, a key cytokine of Th1-link of adaptive immunity, and IL-8, an inflammatory chemokine. Also, increased levels of CXCL16 were observed in patients carrying the G allele. CXCL16 activates secretion of other proinflammatory chemokines and is involved in activation of Th1 adaptive immunity. Associations of heterozygous GA genotype with reduced cortical thickness in a number of areas of the frontal cortex in schizophrenia were found. Changes in cortical thickness in some of these areas, including middle frontal gyrus and orbitofrontal cortex, can be relevant to the pathogenesis of schizophrenia. The results highlight the importance of immunogenetic factors in the pathogenesis of schizophrenia and indicate that the rs2275913 polymorphism requires further studies as a potential biomarker of immune dysregulation and morphometric brain changes in schizophrenia.

хемокиныцитокиныIL-17Амагнитная резонансная томографияоднонуклеотидный полиморфизмсредняя толщина корышизофренияchemokinescytokinesIL-17Amagnetic resonance imagingmean cortical thicknessschizophreniasingle nucleotide polymorphismРабота выполнена при поддержке Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (пункт 1п.4.3 Темплана на 2023 г.; приказ № 86 от 20 января 2023 г.).This work was supported by the National Research Center “Kurchatov Institute” (the Thematic Plan for 2023; Order No. 86 dated January 20, 2023; "Applied research in biomedicine, including research in primatology").ReferencesBeringer A., Noack M., Mios sec. P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Mol. Med., 2016, Vol. 22, pp. 230-241.Beringer A., Noack M., Mios sec. P. IL-17 in chronic inflammation: from discovery to targeting. Trends Mol. Med., 2016, Vol. 22, pp. 230-241.Liu Q., Xin W., He P., Turner D., Yin J., Gan Y., Shi F.D., Wu J. Interleukin-17 inhibits adult hippocampal neurogenesis. Sci. Rep., 2014, Vol. 4, 7554. doi: 10.1038/srep07554.Liu Q., Xin W., He P., Turner D., Yin J., Gan Y., Shi F.D., Wu J. Interleukin-17 inhibits adult hippocampal neurogenesis. Sci. Rep., 2014, Vol. 4, 7554. doi: 10.1038/srep07554.Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Chekulaeva E.I., Filippova E.A., Orlov V.A., Didkovsky N.A., Zakharova N.A., Andreyuk D.S., Kostyuk G.P. Association of structural changes of the brain with systemic immune activation in schizophrenia. Procedia Computer Science, 2022, Vol. 213, pp. 325-331.Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Chekulaeva E.I., Filippova E.A., Orlov V.A., Didkovsky N.A., Zakharova N.A., Andreyuk D.S., Kostyuk G.P. Association of structural changes of the brain with systemic immune activation in schizophrenia. Procedia Computer Science, 2022, Vol. 213, pp. 325-331.Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Ratushnyy A.Yu, Chekulaeva E.I., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A. Association of IL-17A levels with immuneinflammatory profile and structural MRI data in patients with schizophrenia. Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 6, pp. 1159-1170. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-AOI-2528.Malashenkova I.K., Ushakov V.L., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Khailov N.A., Ratushnyy A.Yu, Chekulaeva E.I., Zakharova N.V., Kostyuk G.P., Didkovsky N.A. Association of IL-17A levels with immuneinflammatory profile and structural MRI data in patients with schizophrenia. Medical Immunology (Russia), 2022, Vol. 24, no. 6, pp. 1159-1170. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-AOI-2528.McKenna P.J. What works in schizophrenia: cognitive behaviour therapy is not effective. BMJ, 2006, Vol. 333, no. 7563, 353. doi: 10.1136/bmj.333.7563.353-a.McKenna P.J. What works in schizophrenia: cognitive behaviour therapy is not effective. BMJ, 2006, Vol. 333, no. 7563, 353. doi: 10.1136/bmj.333.7563.353-a.McKinney E.F., Cuthbertson I., Harris K.M., Smilek D.E., Connor C., Manferrari G., Carr E.J., Zamvil S.S., Smith K.G.C. A CD8+ NK cell transcriptomic signature associated with clinical outcome in relapsing remitting multiple sclerosis. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 635. doi: 10.1038/s41467-020-20594-2.McKinney E.F., Cuthbertson I., Harris K.M., Smilek D.E., Connor C., Manferrari G., Carr E.J., Zamvil S.S., Smith K.G.C. A CD8+ NK cell transcriptomic signature associated with clinical outcome in relapsing remitting multiple sclerosis. Nat. Commun., 2021, Vol. 12, no. 1, 635. doi: 10.1038/s41467-020-20594-2.Miller B.J., Buckley P., Seabolt W., Mellor A., Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol. Psychiatry, 2011, Vol. 70, no. 7, pp. 663-671.Miller B.J., Buckley P., Seabolt W., Mellor A., Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol. Psychiatry, 2011, Vol. 70, no. 7, pp. 663-671.Rafiei A., Hosseini V., Janbabai G., Ghorbani A., Ajami A., Farzmandfar T., Azizi M.D., Gilbreath J.J., Merrell D.S. Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer. World J. Gastroenterol., 2013, Vol. 19, no. 34, pp. 5693-5699.Rafiei A., Hosseini V., Janbabai G., Ghorbani A., Ajami A., Farzmandfar T., Azizi M.D., Gilbreath J.J., Merrell D.S. Polymorphism in the interleukin-17A promoter contributes to gastric cancer. World J. Gastroenterol., 2013, Vol. 19, no. 34, pp. 5693-5699.Rajah M.N., Languay R., Grady C.L. Age-related changes in right middle frontal gyrus volume correlate with altered episodic retrieval activity. J. Neurosci., 2011, Vol. 31, no. 49, pp. 17941-17954.Rajah M.N., Languay R., Grady C.L. Age-related changes in right middle frontal gyrus volume correlate with altered episodic retrieval activity. J. Neurosci., 2011, Vol. 31, no. 49, pp. 17941-17954.Schafer D.P., Lehrman E.K., Kautzman A.G., Koyama R., Mardinly A.R., Yamasaki R., Ransohoff R.M., Greenberg M.E., Barres B.A., Stevens B. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron, 2012, Vol. 74, no. 4, pp. 691-705.Schafer D.P., Lehrman E.K., Kautzman A.G., Koyama R., Mardinly A.R., Yamasaki R., Ransohoff R.M., Greenberg M.E., Barres B.A., Stevens B. Microglia sculpt postnatal neural circuits in an activity and complement-dependent manner. Neuron, 2012, Vol. 74, no. 4, pp. 691-705.Stuart M.J., Baune B.T. Chemokines and chemokine receptors in mood disorders, schizophrenia, and cognitive impairment: a systematic review of biomarker studies. Neurosci. Biobehav. Rev., 2014, Vol. 42, pp. 93-115.Stuart M.J., Baune B.T. Chemokines and chemokine receptors in mood disorders, schizophrenia, and cognitive impairment: a systematic review of biomarker studies. Neurosci. Biobehav. Rev., 2014, Vol. 42, pp. 93-115.Takayanagi Y., Sasabayashi D., Takahashi T., Furuichi A., Kido M., Nishikawa Y., Nakamura M., Noguchi K., Suzuki M. Reduced cortical thickness in schizophrenia and schizotypal disorder. Schizophr. Bull., 2020, Vol. 46, no. 2, pp. 387-394.Takayanagi Y., Sasabayashi D., Takahashi T., Furuichi A., Kido M., Nishikawa Y., Nakamura M., Noguchi K., Suzuki M. Reduced cortical thickness in schizophrenia and schizotypal disorder. Schizophr. Bull., 2020, Vol. 46, no. 2, pp. 387-394.Ushakov V.L., Malashenkova I.K., Kostyuk G.P., Zakharova N.V., Krynskiy S.A., Kartashov S.I., Ogurtsov D.P., Bravve L.V., Kaydan M.A., Hailov N.A., Chekulaeva E.I., Didkovsky N.A. The Relationship between Inflammation, Cognitive Impairments, and Neuroimaging Data in Schizophrenia. Neurosci. Behav. Physiol., 2021, Vol. 51, no. 7, pp. 873-881.Ushakov V.L., Malashenkova I.K., Kostyuk G.P., Zakharova N.V., Krynskiy S.A., Kartashov S.I., Ogurtsov D.P., Bravve L.V., Kaydan M.A., Hailov N.A., Chekulaeva E.I., Didkovsky N.A. The Relationship between Inflammation, Cognitive Impairments, and Neuroimaging Data in Schizophrenia. Neurosci. Behav. Physiol., 2021, Vol. 51, no. 7, pp. 873-881.van Lieshout A.W., van der Voort R., Toonen L.W., van Helden S.F., Figdor C.G., van Riel P.L., Radstake T.R., Adema G.J. Regulation of CXCL16 expression and secretion by myeloid cells is not altered in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, no. 6, pp. 1036-1043.van Lieshout A.W., van der Voort R., Toonen L.W., van Helden S.F., Figdor C.G., van Riel P.L., Radstake T.R., Adema G.J. Regulation of CXCL16 expression and secretion by myeloid cells is not altered in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, Vol. 68, no. 6, pp. 1036-1043.Wen J., Yu T., Liu L., Hu Z., Yan J., Li Y., Li X. Evaluating the roles of left middle frontal gyrus in word production using electrocorticography. Neurocase, 2017, Vol. 23, no. 5-6, pp. 263-269.Wen J., Yu T., Liu L., Hu Z., Yan J., Li Y., Li X. Evaluating the roles of left middle frontal gyrus in word production using electrocorticography. Neurocase, 2017, Vol. 23, no. 5-6, pp. 263-269.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.