НЕЛИНЕЙНЫЕ ГЛАВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ДЕТЕЙ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ

Цитокины являются важнейшими медиаторами, которые контролируют и регулируют иммунные и воспалительные реакции через сложные сети и служат биомаркерами многих заболеваний. Количественное определение цитокинов помогает в определении иммунного статуса пациента и корректировке терапии при различных воспалительных заболеваниях, таких как сепсис, пневмония. Поскольку внебольничная пневмония остается распространенной причиной детской заболеваемости и смертности, прогноз тяжести заболевания у детей являются актуальной проблемой на современном этапе. Кроме того, иммунная система и реакция изменяют свои свойства с ростом и развитием детей, поэтому следует учитывать различия в возрасте пациентов при патологических состояниях. Целью исследования было выявление ассоциаций между цитокинами у здоровых детей и у детей с ВП в зависимости от возраста пациентов и тяжести патологического процесса. Работа проведена на кафедре микробиологии, вирусологии и иммунологии, кафедре пропедевтики детских болезней и педиатрии и в НИИ иммунологии ФГБОУ ВО «Южно-Уральского государственного медицинского университета» Министерства здравоохранения Российской Федерации. В исследование вошли 117 детей в возрасте от 1 года до 18 лет с рентгенологически подтвержденным диагнозом внебольничной пневмонии тяжелой и нетяжелой, госпитализированные в отделения респираторных инфекций МБУЗ ДГКБ №7 и МАУЗ ДГКБ №8 в г. Челябинска. Для оценки тяжести состояния пациентов с ВП использованы критерии степени тяжести у детей с внебольничной пневмонией, представленные в клинических рекомендациях 2022 года. Группа сравнения сформирована из 28 здоровых детей, не имеющих на момент обследования внебольничной пневмонии, а также других признаков острой респираторной вирусной инфекции и не состоящих на диспансерном наблюдении по поводу какой-либо хронической патологии. Все дети были сопоставимы по полу и возрасту. Были определены уровни IL-1β, IFN-γ, IL-6, IL-4, IL-10, IL-2, TNF-α, IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B), IL-8, MCP-1, IL-17AF, GM-CSF в сыворотке крови с помощью тест-систем, основанных на «сэндвич»-методе твердофазного ИФА с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента. Для статистического анализа использовали многомерный метод – нелинейный анализ главных компонент по алгоритму CATPCA. Проведённое исследование позволило обнаружить согласованное увеличение в сыворотке крови у детей с ВП IL-1β, IL-4, IL-10, IL-2, TNF-α, IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B), IL-8, MCP-1, IL-17AF, GM-CSF, причем наибольшую корреляцию с тяжестью показали IFN-λ2 (IL-28A), IFN-λ3 (IL-28B) и MCP-1, которые могут рассматриваться дополнительными биомаркерами тяжести внебольничной пневмонии. Также была обнаружена существенная вариабельность цитокинового профиля у здоровых детей и её существенное сужение при пневмониях, особенно тяжелой.

1. Зайцева. О. В. Формирование иммунитета: актуальные вопросы педиатрии. Аллергология и иммунология в педиатрии 2014; 2(37): 12-22. [Zaitseva. O. V. Formation of immunity: topical issues of pediatrics. Allergology and Immunology in Pediatrics 2014; 2(37): 12-22. (In Russ)] EDN WXBNZZ.

2. Изюрова Н.В., Савочкина А.Ю., Узунова А.Н., Нохрин Д.Ю. Цитокиновый профиль при внебольничной пневмонии у детей. Медицинская иммунология 2022; 24 (5): 943-954. [Izyurova N.V., Savochkina A.U., Uzunova A.N., Nokhrin D.U. Cytokine profile in community-acquired pneumonia in children. Medical Immunology 2022; 24 (5): 943-954. (In Russ)] DOI 10.15789/1563-0625-CPI-2538. – EDN ULMLAN.

3. Пневмония (внебольничная). Оригинал-макет, 2022. – 82с. [Pneumonia (community-acquired). Original layout, 2022, p82. (In Russ)] https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/714_1

4. Chen Y, Wang J, Liu C, Su L, Zhang D, Fan J, Yang Y, Xiao M, Xie J, Xu Y, Li Y, Zhang S. IP-10 and MCP-1 as biomarkers associated with disease severity of COVID-19. Mol Med. 2020 Oct 29;26(1):97. doi: 10.1186/s10020-020-00230-x. PMID: 33121429; PMCID: PMC7594996.

5. Chong Z, Karl CE, Halfmann PJ, Kawaoka Y, Winkler ES, Keeler SP, Holtzman MJ, Yu J, Diamond MS. Nasally delivered interferon-λ protects mice against infection by SARS-CoV-2 variants including Omicron. Cell Rep. 2022 May 10;39(6):110799. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110799. Epub 2022 Apr 21. PMID: 35523172; PMCID: PMC9021357.

6. Gifi А. Nonlinear Multivariate Analysis. – N.Y.: John Wiley & Sons, 1990. – 579 p. ISBN 0-471-92620-5. https://doi.org/10.1016/0167-9473(92)90072-N

7. Hammer, O., Harper, D. A. T., Ryan, P. D. (2001). PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontologia Electronica, 4, 9 p. http://palaeo-electronica.org/2001_1/past/issue1_01.htm

8. Härtel C, Adam N, Strunk T, Temming P, Müller-Steinhardt M, Schultz C. Cytokine responses correlate differentially with age in infancy and early childhood. Clin Exp Immunol. 2005 Dec;142(3):446-53. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005. 02928.x. PMID: 16297156; PMCID: PMC1809539.

9. Haugen J, Chandyo RK, Brokstad KA, Mathisen M, Ulak M, Basnet S, Valentiner-Branth P, Strand TA. Cytokine Concentrations in Plasma from Children with Severe and Non-Severe Community Acquired Pneumonia. PLoS One. 2015 Sep 25;10(9): e0138978. doi: 10.1371/journal.pone.0138978. PMID: 26407163; PMCID: PMC4583304.

10. Jeong SD, Lee H, Chang JY, Lee SY, Choi JE, Yang E, Jeong HW, Choi JP, Han MS, Shin EC. Increased type III interferons and NK cell functions in SARS-CoV-2-infected children. Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 3;8(1):54. doi: 10.1038/s41392-023-01340-8. PMID: 36737427; PMCID: PMC9896443.

11. Kleiner G, Marcuzzi A, Zanin V, Monasta L, Zauli G. Cytokine levels in the serum of healthy subjects. Mediators Inflamm. 2013; 2013:434010. doi: 10.1155/2013/434010. Epub 2013 Mar 7. PMID: 23533306; PMCID: PMC3606775.

12. le Roux DM, Zar HJ. Community-acquired pneumonia in children - a changing spectrum of disease. Pediatr Radiol. 2017 Oct;47(11):1392-1398. doi: 10.1007/s00247-017-3827-8. Epub 2017 Sep 21. Erratum in: Pediatr Radiol. 2017 Dec;47(13):1855. PMID: 29043417; PMCID: PMC5608782

13. Li YT, Wang YC, Lee HL, Tsao SC, Lu MC, Yang SF. Monocyte Chemoattractant Protein-1, a Possible Biomarker of Multiorgan Failure and Mortality in Ventilator-Associated Pneumonia. Int J Mol Sci. 2019 May 6;20(9):2218. doi: 10.3390/ijms20092218. PMID: 31064097; PMCID: PMC6539645.

14. Linting M, Meulman JJ, Groenen PJ, van der Koojj AJ. Nonlinear principal components analysis: introduction and application. Psychol Methods. 2007 Sep;12(3):336-58. doi: 10.1037/1082-989X.12.3.336. PMID: 17784798.

15. Lu Q, Zhu Z, Tan C, Zhou H, Hu Y, Shen G, Zhu P, Yang G, Xie X. Changes of serum IL-10, IL-1β, IL-6, MCP-1, TNF-α, IP-10 and IL-4 in COVID-19 patients. Int J Clin Pract. 2021 Sep;75(9):e14462. doi: 10.1111/ijcp.14462. Epub 2021 Jul 4. PMID: 34107113; PMCID: PMC8237069.

16. PMCID: PMC8482031.

17. McGuinness D, Bennett S, Riley E. Statistical analysis of highly skewed immune response data. J Immunol Methods. 1997 Feb 14;201(1):99-114. doi: 10.1016/s0022-1759(96)00216-5. PMID: 9032413.

18. Michailidis G., de Leeuw J. The Gifi System of Descriptive Multivariate Analysis // Statistical Science. – 1998. V. 13, №. 4. – P. 307–336. DOI: 10.1214/ss/1028905828

19. Nandi A, Bishayi B. Murine macrophage response from peritoneal cavity requires signals mediated by chemokine receptor CCR-2 during Staphylococcus aureus infection. Immunol Res. 2016 Feb;64(1):213-32. doi: 10.1007/s12026-015-8739-9. PMID: 26616292.

20. Nascimento-Carvalho EC, Vasconcellos ÂG, Clarêncio J, Andrade D, Barral A, Barral-Netto M, Nascimento-Carvalho CM. Evolution of cytokines/chemokines in cases with community-acquired pneumonia and distinct etiologies. Pediatr Pulmonol. 2020 Jan;55(1):169-176. doi: 10.1002/ppul.24533. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31553527.

21. Raman D, Sobolik-Delmaire T, Richmond A. Chemokines in health and disease. Exp Cell Res. 2011 Mar 10;317(5):575-89. doi: 10.1016/j.yexcr.2011.01.005. Epub 2011 Jan 9. PMID: 21223965; PMCID: PMC3063402.

22. Rendon A, Rendon-Ramirez EJ, Rosas-Taraco AG. Relevant Cytokines in the Management of Community-Acquired Pneumonia. Curr Infect Dis Rep. 2016 Mar;18(3):10. doi: 10.1007/s11908-016-0516-y. PMID: 26874956; PMCID: PMC7088528.

23. Reverberi R. The statistical analysis of immunohaematological data. Blood Transfus. 2008 Jan;6(1):37-45. doi: 10.2450/2008.0001-08. PMID: 18661922; PMCID: PMC2626860.

24. Siljan WW, Holter JC, Nymo SH, Husebye E, Ueland T, Aukrust P, Mollnes TE, Heggelund L. Cytokine responses, microbial aetiology and short-term outcome in community-acquired pneumonia. Eur J Clin Invest. 2018 Jan;48(1):e12865. doi: 10.1111/eci.12865. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29171871; PMCID: PMC5767742.

25. Sposito B, Broggi A, Pandolfi L, Crotta S, Clementi N, Ferrarese R, Sisti S, Criscuolo E, Spreafico R, Long JM, Ambrosi A, Liu E, Frangipane V, Saracino L, Bozzini S, Marongiu L, Facchini FA, Bottazzi A, Fossali T, Colombo R, Clementi M, Tagliabue E, Chou J, Pontiroli AE, Meloni F, Wack A, Mancini N, Zanoni I. The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19. Cell. 2021 Sep 16;184(19):4953-4968.e16. doi: 10.1016/j.cell.2021.08.016. Epub 2021 Aug 19. PMID: 34492226; PMCID: PMC8373821.

26. Stanifer ML, Guo C, Doldan P, Boulant S. Importance of Type I and III Interferons at Respiratory and Intestinal Barrier Surfaces. Front Immunol. 2020 Dec 11;11:608645. doi: 10.3389/fimmu.2020.608645. PMID: 33362795; PMCID: PMC7759678.

27. Vasconcellos ÂG, Clarêncio J, Andrade D, Araújo-Neto CA, Barral A, Nascimento-Carvalho CM. Systemic cytokines/chemokines associated to radiographic abnormalities in pneumonia in children. Cytokine. 2020 Nov;135:155191. doi: 10.1016/j.cyto.2020.155191. Epub 2020 Jul 23. PMID: 32712459.

28. Yong KK, Chang JH, Chien MH, Tsao SM, Yu MC, Bai KJ, Tsao TC, Yang SF. Plasma Monocyte Chemoattractant Protein-1 Level as a Predictor of the Severity of Community-Acquired Pneumonia. Int J Mol Sci. 2016 Jan 29;17(2):179. doi: 10.3390/ijms17020179. PMID: 26840299; PMCID: PMC4783913.