Влияние цитокинпродуцирующей активности мезенхимальных стромальных клеток костного мозга на эффективность мобилизации гемопоэтических стволовых клеток

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток применяется для лечения гемобластозов и некоторых других заболеваний. В зависимости от диагноза используют аутологичные клетки самого пациента, либо аллогенные, полученные от здорового родственного или неродственного донора. Для успешного проведения трансплантации необходимо достаточное количество заготовленных гемопоэтических клеток-предшественников. В настоящее время для их заготовки широко применяется стимуляция выхода в периферическую кровь гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) с последующим сбором методом лейкафереза. Гемопоэтические стволовые клетки покидают костномозговую нишу, образованную стромальным микроокружением, после разрыва удерживающих связей. Мезенхимальные стромальные клетки регулируют выход гемопоэтических предшественников, продуцируя различные цитокины и другие биологически активные вещества. Поэтому изучение функциональных свойств мезенхимальных клеток костного мозга может помочь в решении проблемы заготовки недостаточного числа гемопоэтических клеток, что встречается у пациентов с множественной миеломой.

Цель исследования - оценить зависимость результатов мобилизации гемопоэтических стволовых клеток от цитокинпродуцирующей способности мезенхимальных стромальных клеток костного мозга доноров и пациентов с множественной миеломой.

Результаты заготовки гемопоэтических предшественников изучили у 10 доноров (медиана возраста – 27 лет) и 18 пациентов с множественной миеломой (медиана возраста– 57 лет). У доноров выход гемопоэтических стволовых клеток в периферическую кровь стимулировали подкожным введением препарата G-CSF в дозе 10 мкг/кг/сут. Больным множественной миеломой назначали винорельбин в дозе 35 мг/м² поверхности тела с последующим введением препарата G-CSF (10 мкг/кг/сут подкожно). Из костного мозга, взятого до начала мобилизации, получали культуру мезенхимальных стромальных клеток и исследовали содержание интерлейкинов IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α и IFN-γ в супернатантах методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов реагентов производства АО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Пациенты с множественной миеломой в целом отличались высокой секрецией провоспалительного цитокина IL-2 (4,70 пг/мл vs 3,55 пг/мл у здоровых лиц, p=0,003) и низкой IFN-γ (0,41 пг/мл vs 2,14 пг/мл у здоровых лиц, p<0,001). Настоящее исследование показало, что у больных с неэффективной заготовкой гемопоэтических предшественников низкая секреция стромальными клетками IL-8 (308,08 пг/мл vs 561,29 пг/мл у здоровых лиц, p=0,04). Полученные результаты согласуются с литературными данными о важной роли IL-8 в мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, что позволяет рассматривать IL-8 как информативный маркер для прогнозирования неэффективности заготовки гемопоэтических предшественников.

1. Кострома И.И., Жернякова А.А., Чубукина Ж.В., Запреева И.М., Тиранова С.А., Сельцер А.В., Семенова Н.Ю., Бессмельцев С.С., Чечеткин А.В., Грицаев С.В. Заготовка гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой: влияние предшествующей аутоТГСК терапии леналидомидом и режима мобилизации // Клиническая онкогематология, 2018. Т. 11, № 2. С. 192-197.

2. Ругаль В.И., Бессмельцев С.С., Семенова Н.Ю., Грицаев С.В., Кострома И.И., Енукашвили Н.И., Чубарь А.В., Иволгин Д.А. Характеристика микроокружения костного мозга при множественной миеломе до и после терапии // Сибирский научный медицинский журнал, 2019. Т. 39, № 1. С. 112-118.

3. Федык О.В., Саржевский В.О., Мельниченко В.Я., Дубинина Ю.Н., Мочкин Н.Е., Смирнова Е.Г., Колесникова Д.С., Банникова А.Е. Высокодозная химиотерапия и аутологичная трансплантация у пациентов с лимфомами и множественной миеломой: всем ли удается получить достаточное количество периферических стволовых кроветворных клеток? // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. Онкогематология, 2018. Т. 13, № 3. С. 67-71.

4. Bendall L.J., Bradstock K.F. G-CSF: From granulopoietic stimulant to bone marrow stem cell mobilizing agent. Cytokine Growth Factor Rev., 2014, Vol. 25, no. 4, pp. 355-367.

5. Carreras E., Dufour C., Mohty M., Kröger N., editors. The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies [Internet]. 7th ed. Cham (CH): Springer; 2019.

6. Laterveer L., Lindley I.J.D., Hamilton M.S., Willemze R., Fibbe W.E. Interleukin-8 induces rapid mobilization of hematopoietic stem cells with radioprotective capacity and long-term myelolymphoid repopulating ability. Blood, 1995, Vol. 85, Iss. 8, pp. 2269-2275.

7. Matsushima K., Yang D., Oppenheim J.J. Interleukin-8: An evolving chemokine. Cytokine, 2022, Vol. 153, 155828. doi: 10.1016/j.cyto.2022.155828.

8. Morris C.L., Siegel E., Barlogie B., Cottler-Fox M., Lin P., Fassas A., Zangari M., Anaissie E., Tricot G. Mobilization of CD34+ cells in elderly patients (>/ = 70 years) with multiple myeloma: influence of age, prior therapy, platelet count and mobilization regimen. Br. J. Haematol., 2003, Vol. 120, pp. 413-423.