Ранняя продукция IgE связана с накоплением CD11b+ классических дендритных клеток и CD11b+CD11c- макрофагов в подкожной жировой ткани

В связи с увеличением частоты возникновения IgE-опосредованных патологий как в России, так и в мире, внимание различных исследовательских групп приковано к изучению механизмов, запускающих процесс переключения В-лимфоцитов на IgE при попадании в организм безвредных аллергенов, а также к изучению роли различных типов антигенпрезентирующих клеток (АПК) в этом процессе. Однако роль различных АПК в презентации попадающих за барьер в течение длительного времени низких доз антигена и специфика данных процессов при попадании антигена через подкожную жировую клетчатку, содержащую тканеассоциированные лимфоидные кластеры (ТАЛК), изучена плохо. Целью настоящей работы являлось определение связи накопления локально в подкожной жировой ткани различных типов АПК и формирования ранней продукции IgE в клиническирелевантной модели аллергии, предполагающей длительное введение низких доз аллергена. Данная модель обуславливает формирование продукции специфического IgE при минимальной сопутствующей продукции IgG, что имитирует ситуацию, наблюдаемую у больных с аллергией в клинической практике. Мыши линии BALB/c были иммунизированы в течение 4 недель подкожно в область холки или внутрибрюшинно низкими (100 нг) или высокими (10 мкг) дозами модельного аллергена овальбумина. Через каждые 7 дней у мышей отбирали образцы крови для получения сывороток и для определения продукции специфических антител методом иммуноферментного анализа (ИФА), проводили провокацию высокой дозой аллергена и получали образцы жировой ткани в месте введения антигена для анализа содержания различных субпопуляций АПК методом проточной цитометрии. Продукция специфического IgE формировалась в основном при введении антигена в низких (100 нг) дозах подкожно, в область холки. В работе наблюдали накопление в жировой ткани области холки, но не в интраперитонеальной жировой ткани, CD11b⁺ классических, но не CD11b^- классических, воспалительных или плазмацитоидных, дендритных клеток, совпадающее с моментом усиления продукции специфического IgE на 14-21-е сутки. Накопление CD11b⁺CD11c^- макрофагов и их CD206⁺ М2-субпопуляции на ранние сроки (7-е и 21-е сутки) также наблюдали только при введении антигена подкожно в область холки. Введение высоких (10 мкг) доз антигена, опосредующих формирование продукции IgG₁ в большей степени, чем IgE, приводило к более ранней индукции накопления CD11b⁺ классических дендритных клеток (на 7-е сутки) и отсутствию накопления макрофагов на более поздних стадиях (21-е сутки). Таким образом, ранний запуск продукции специфического IgE при попадании низких доз антигена в подкожную жировую ткань может быть связан с его презентацией CD11b⁺ классическими дендритными клетками в присутствии CD11b⁺CD11c^- макрофагов.

1. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Елисеева Т.И. Современный взгляд на развитие и подходы к терапии атопического дерматита у детей // Фарматека, 2020. Т. 27, № 1. С. 20-27.

2. Губернаторова Е.О., Намаканова О.А., Друцкая М.С., Недоспасов С.А. Клеточные источники ИЛ-6 в патогенезе острой аллергической астмы // Аллергология и иммунология, 2018. Т. 19, № 2. С. 115.

3. Елисютина О.Г., Феденко Е.С., Болдырева М.Н., Гудима Г.О. Особенности иммунного ответа и роль некоторых цитокинов при актопическом дерматите // Российский аллергологический журнал, 2015. № 1. С. 3-14.

4. Кайбышева В.О., Михалева Л.М., Никонов Е.Л., Шаповальянц С.Г. Эпидемиология, этиология и патогенез эозинофильного эзофагита. Новейшие данные // Доказательная гастроэнтерология, 2019. Т. 8, № 2. С. 50-72.

5. Сидоренко Е.В., Выхристенко Л.Р. Фенотпп-ориентированная иммунотерапия бронхиальной астмы // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2018. № 3. С. 60-68.

6. Хаитов М.Р., Гайсина А.Р., Шиловский И.П., Смирнов В.В., Раменская Г.В., Никонова А.А., Хаитов Р.М. Роль интерлейкина 33 в патогенезе бронхиальной астмы. Новые экспериментальные данные // Биохимия, 2018. Т. 83, № 1. С. 19-33.

7. Чудаков Д.Б., Рязанцев Д.Ю., Каширина Е.И., Бержец В.М., Свирщевская Е.В. Роль дозы аллергена в индукции у мышей IgE антител на белки из клещей домашней пыли // Иммунология, 2014. Т. 35, № 6. C. 321- 328.

8. Alessandrini F., Musiol S., Schneider E., Blanko-Perez M., Albrecht M. Mimicking antigen-driven asthma in rodent models – how close can we get? Front. Immunol., 2020, Vol. 11, 575936. doi: 10.3389/fimmu.2020.575936.

9. Balbo P., Silvestri M., Rossi G.A., Crimi E., Burastero S.E. Differential role of CD80 and CD86 on alveolar macrophages in the presentation of allergen to T lymphocytes in asthma. Clin. Exp. Allergy. 2001, Vol. 31, no. 4, pp. 625-636.

10. Chávez-Galán L., Olleros M.L., Vesin D., Garcia I. Much More than M1 and M2 Macrophages, There are also CD169+ and TCR+ Macrophages. Front Immunol. 2015, Vol. 6, 263. doi: 10.3389/fimmu.2015.00263.

11. Chudakov D.B., Ryasantsev D.Yu., Tsaregorodtseva D.S., Kotsareva O.D., Fattakhova G.V., Svirschevskaya E.V. Tertiary lymphoid structure related B-cell IgE isotype switching and secondary lymphoid organ linked IgE production in mouse allergy model. BMC Immunol., 2020, Vol. 21, 45. doi: 10.1186/s12865-020-00376-7.

12. Constant S.L., Brogdon J.L., Piggott D.A., Herrick C.A., Visintin I., Ruddle N.H., Bottomly K. Resident lung antigen-presenting cells have the capacity to promote Th2 T cell differentiation in situ. J. Clin. Invest., 2002, Vol. 110, no. 10, pp. 1441-1448.

13. Dullaers M., Schuijs M.J., Willart M., Fierens K., van Moorleghem J., Hammad H., Lambrecht B.N. House dust mite–driven asthma and allergen-specific T cells depend on B cells when the amount of inhaled allergen is limiting. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 140, no. 1, pp. 76-88.

14. Frasca D., Diaz A., Romero M., Thaller S., Blomberg B.B. Secretion of autoimmune antibodies in the human subcutaneous adipose tissue. PLoS One, 2018, Vol. 13, no. 5, e0197472. doi: 10.1371/journal.pone.0197472.

15. Kawakami Y., Sielski R., Kawakami T. Mouse body temperature measurement using infrared thermometer during passive systemic anaphylaxis and food allergy evaluation. J. Vis. Exp., 2018, Vol. 14, 58391. doi: 10.3791/58391.

16. Marichal T., Ohata K., Bedoret D., Mesnil C., Sabatel C., Kobiyama K., Lekeux P., Coban C., Akira S., Ishii K.J., Bureau F., Desmet C.J. DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity. Nat. Med., 2011, Vol. 17, pp. 996-1002.

17. McDonnell M.E., Ganley-Leal L.M., Mehta A., Bigornia S.J., Mott M., Rehman Q., Farb M.G., Hess D.T., Joseph L., Gokce N., Apovian C.M. B lymphocytes in human subcutaneous adipose crown-like structures. Obesity (Silver Spring), 2012, Vol. 20, no. 7, pp. 1372-1378.

18. Merad M., Sathe P., Helft J., Meller J., Mortha A. The Dendritic Cell Lineage: Ontogeny and Function of Dendritic Cells and Their Subsets in the Steady State and the Inflamed Setting. Annu. Rev. Immunol., 2013, Vol. 31, pp. 563-604.

19. Morris D.L., Cho K.W., Delproposto J.L., Oatmen K.E., Geletka L.M., Martinez-Santibanez G., Singer K., Lumeng C.N. Adipose tissue macrophages function as antigen-presenting cells and regulate adipose tissue CD4+ T cells in mice. Diabetes, 2013, Vol. 62, no. 8, pp. 2762-2772.

20. Murphy K.P. Janeway’s immunobiology. 6th ed. New York: Garland Science, 2011.

21. Niedenberger V., Niggemann B., Kraft D., Spitzauer S., Valenta R. Evolution of IgM, IgE and IgG (1-4) antibody responses in early childhood monitored with recombinant allergen components: implications for class switch mechanisms. Eur. J. Immunol., 2002, Vol. 32, no. 2, pp. 576-584.

22. Oishi S., Takano R., Tamura S., Tani S., Iwaizumi M., Hamaya Y., Takagaki K., Nagata T., Seto S., Horii T., Osawa S., Furuta T., Miyajima H., Sugimoto K. M2 polarization of murine peritoneal macrophages induces regulatory cytokine production and suppresses T-cell proliferation. Immunology, 2016, Vol. 149, no. 3, pp. 320-328.

23. Plantinga M., Guilliams M., Vanheerswynghels M., Deswarte K., Branco-Madeira F., Toussaint W., Vanhoutte L., Neyt K., Killeen N., Malissen B., Hammad H., Lambrecht B.N. Conventional and monocyte-derived CD11b(+) dendritic cells initiate and maintain T helper 2 cell-mediated immunity to house dust mite allergen. Immunity, 2013, Vol. 38, no. 2, pp. 322-335.

24. Poulsen L.K., Hummelshoj L. Triggers of IgE class switching and allergy development. Ann. Med., 2007, Vol. 39, no. 6, pp. 440-456.

25. Schlitzer A., Ginhoux F. Organization of the mouse and human DC network. Curr. Opin. Immunol., 2014, Vol. 26, pp. 90-99.