ГЕРПЕСВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И КЛИНИКОИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА С РАННИМ НАЧАЛОМ И БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ

Болезнь Альцгеймера (БА) – в настоящее время наиболее частая причина деменции. Значительная роль в патогенезе БА принадлежит активации механизмов врожденного иммунного ответа ЦНС и нейровоспалению. Существует гипотеза, что в развитии и поддержании воспалительной реакции на ранних стадиях БА могут иметь значение хронические инфекции. Целью настоящего исследования являлось изучение частоты выявления и уровня ДНК герпесвирусов, а также их возможной связи с уровнем основных цитокинов врожденного и адаптивного иммунного ответа и с клиническими показателями при БА у больных с ранним и поздним началом заболевания. В исследование вошли 30 больных БА на стадии умеренной деменции и 33 здоровых добровольца. Количественное определение ДНК герпесвирусов (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7) в слюне и в крови проводили методом ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени». Уровень цитокинов и растворимого антагониста IL-1β (IL-1ra) в крови определяли методом ИФА. Герпесвирусную инфекцию с повышенной вирусной нагрузкой определяли, учитывая предыдущие данные, полученные авторами, при наличии хотя бы одного из 2 критериев: 1) уровень ДНК вирусов EBV и/или HHV-6 более 10 000 копий/мл в слюне; 2) наличие ДНК хотя бы одного из вирусов EBV, HHV-6, HHV-7 в крови. Выявлено, что при раннем начале достоверно чаще обнаруживался HHV-6 в слюне и крови, а при позднем – EBV в слюне. При раннем начале в подгруппе больных с повышенной вирусной нагрузкой было достоверно более выраженное повышение уровней ряда основных цитокинов: провоспалительных цитокинов IL-8 и IL-12p40p70, цитокина Th2-звена адаптивного иммунного ответа IL-4, цитокина адаптивного иммунного ответа IL-2, хотя уровень противовоспалительного белка IL-1ra был достоверно ниже, чем в контрольной группе. Учитывая отсутствие выраженного роста уровня основного цитокина Th1-звена адаптивного ответа IFNγ, эти изменения могут свидетельствовать о нарушении реакций противовирусной защиты, с активацией системного воспаления и Th2- звена иммунитета. Также при раннем начале повышенная вирусная нагрузка была связана с более низкими баллами Бостонского теста называния, отражающего сохранность номинативной функции речи. Представленные результаты свидетельствуют, что при исследованиях механизмов БА и поиске прогностических маркеров болезни важным является учет неоднородности заболевания по генетическим факторам предрасположенности, факторам риска, особенностям иммунитета и клиническим данным, что необходимо для последующей разработки персонализированных подходов к профилактике и лечению БА. 

1. Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer Dement., 2017, Vol. 13, no. 4, pp. 325-373.

2. Bourgade K., le Page A., Bocti C., Witkowski J.M., Dupuis G., Frost E.H., Tamásf F.J. Protective Effect of Amyloid-β Peptides Against Herpes Simplex Virus-1 Infection in a Neuronal Cell Culture Model. J. Alzheimers Dis., 2016, Vol. 50, no. 4, pp. 1227-1241.

3. Carbone I., Lazzarotto T., Ianni M., Porcellini E., Forti P., Masliah E., Gabrielli L., Licastro F. Herpes virus in Alzheimer’s disease: relation to progression of the disease. Neurobiol. Aging, 2014, Vol. 35, no. 1, pp. 122-129.

4. Didkovsky N.A., Ogurtsov D.P., Krynskiy S.A., Gurskaya O.G., Shipulina O.Y., Domonova E.A., Silveistrova O.Y., Kompaneets I.A., Zharova M., Hailov N.A., Каzanovа G.V., Malashenkova I.K. Myalgic encephalomyelitis / chronic fatigue syndrome: replication levels of lymphotropic herpesviruses and immune defense. Polyclinic, 2016, Vol. 5, no. 1, pp. 46-50. (In Russ.)

5. Honjo K., van Reekum R., Verhoeff N. Alzheimer’s disease and infection: Do infectious agents contribute to progression of Alzheimer’s disease? Alzheimers Dement., 2009, Vol. 5, no. 4, pp. 348-360.

6. Kuhla A., Ludwig S.C., Kuhla B., Münchc G., Vollmara B. Advanced glycation end products are mitogenic signals and trigger cell cycle reentry of neurons in Alzheimer’s disease brain. Neurobiol. Aging, 2015, Vol. 36, no. 2, pp. 753-761.

7. Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Mamoshina M.V., Didkovskiy N.A. APOE gene polymorphism: the impact of ApoE4 allele on systemic inflammation and its role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Medical Immunology (Russia), 2018, Vol. 20, no. 3, pp. 301-310. (Russ.)] doi: 10.15789/1563-0625-2018-3-303-312.

8. Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ogurtsov D.P., Chekulaeva E.I., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A. Immunological variants of amnestic mild cognitive impairment. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2020, Vol. 120, no. 10, pp. 60-68. (In Russ.)]

9. Malashenkova I.K., Krynskiy S.A., Khailov N.A., Ogurtsov D.P., Ponomareva E.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A. Adaptive immunity, systemic inflammation and cytokine levels in patients with Alzheimer’s disease of different severity and with amnestic mild cognitive impairment. Allergologiya i immunologiya = Allergology and Immunology, 2018, Vol. 19, no. 4, pp. 206-214. (In Russ.)]

10. Malashenkova I.K., Hailov N.A., Krynskiy S.A., Ogurtsov D.P., Kazanova G.V., Velichkovskiy B.B., Selesneva N.D., Fedorova Y.B., Ponomareva E.V., Kolyhalov I.V., Gavrilova S.I., Didkovsky N.A.. Levels of proinflammatory cytokines and growth factor VEGF in patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment. Neurosci. Behav. Physiol., 2017, Vol. 47, no. 6, pp. 694-698.

11. Meraz-Ríos M.A., Franco-Bocanegra D., Toral Rios D., Campos-Peña V. Early onset Alzheimer’s disease and oxidative stress. Oxid. Med. Cell. Longev., 2014, Vol. 2014, 375968. doi: 10.1155/2014/375968.

12. Ortega-Madueño I., Garcia-Montojo M., Dominguez-Mozo M.I., Garcia-Martinez A., Arias-Leal A.M., Casanova I., Arroyo R., Alvarez-Lafuente R. Anti-human herpesvirus 6A/B IgG correlates with relapses and progression in multiple sclerosis. PLoS One, 2014, Vol. 9, no. 8, e104836. doi: 10.1371/journal.pone.0104836.

13. Szczepanik A.M., Funes S., Petko W., Ringheim G. IL-4, IL-10 and IL-13 modulate A beta (1-42)-induced cytokine and chemokine production in primary murine microglia and a human monocyte cell line. J. Neuroimmunol., 2001, Vol. 113, no. 1, pp. 49-62.

14. Takeda S., Sato N., Morishita R. Systemic inflammation, blood-brain barrier vulnerability and cognitive/ non-cognitive symptoms in Alzheimer disease: relevance to pathogenesis and therapy. Front. Aging Neurosci., 2014, Vol. 6, 171. doi: 10.3389/fnagi.2014.00171.

15. Tan M.S., Yu J.T., Jiang T., Zhu X.C., Guan H.S., Tan L. IL12/23 p40 inhibition ameliorates Alzheimer’s disease-associated neuropathology and spatial memory in SAMP8 mice. J. Alzheimers Dis., 2014, Vol. 38, no. 3, pp. 633-646.

16. Zou Z., Liu C., Che C., Huang H. Clinical genetics of Alzheimer’s disease. Biomed Res. Int., 2014, Vol. 2014, 291862. doi: 10.1155/2014/291862.