ХЕМОКИНЫ CCL17 И CCL22 ПРИ САРКОИДОЗЕ

В иммунопатогенезе саркоидоза и механизмах образования гранулем принимают участие различные клетки иммунной системы и продуцируемые ими цитокины. В настоящее время активно изучается роль хемокинов, идет поиск ключевых молекул, важных для привлечения клеток иммунной системы в очаги поражения и формирования гранулем, а также влияющих на исходы процесса гранулемообразования. Целью исследования явилось определение уровней CCL17/TARC и CCL22/ MDC хемокинов в плазме крови больных саркоидозом, не получавших иммуносупрессивную терапию. Что является актуальной задачей для уточнения ряда аспектов иммунопатогенеза заболевания, а также для поиска информативных клинико-лабораторных критериев оценки активности и прогноза заболевания. Были исследованы образцы плазмы крови больных саркоидозом (n = 52). У 37% (19/52) отмечалось острое, а у 63% (33/52) – хроническое течение заболевания. Контролем служили образцы периферической крови, полученные от 22 практически здоровых добровольцев. Концентрации хемокинов (пг/мл) определялись методом мультиплексного анализа по технологии xMAP (Luminex), тестсистемы Milliplex MAP (Millipore, США). У обследованных больных обнаружено достоверно повышенное содержание хемокинов относительно здоровых лиц: CCL17 – 78,24 пг/мл против 26,24 пг/мл, p < 0,001; CCL22 – 660,60 пг/мл против 405,00 пг/мл, p < 0,001. Анализ клинико-лабораторной значимости уровней хемокинов в плазме крови обследованных больных саркоидозом выявил параметры их чувствительности и специфичности. У больных с острым течением саркоидоза они составили: для CCL17 – 63% и 78%, CCL22 – 63% и 91%; при хроническом: CCL17 – 58% и 83%, CCL22 – 67% и 86% соответственно. У больных с хроническим течением заболевания установлена прямая положительная связь между уровнем ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и концентрацией хемокинов: для CCL17 (r = 0,530; p = 0,003), для CCL22 (r = 0,446; p = 0,014). У больных саркоидозом с признаками системности заболевания был достоверно повышен уровень CCL17: 102,82 пг/мл против 32,72 пг/мл, p = 0,011. Уровни хемокина CCL17 были достоверно повышены у больных с признаками гепатомегалии по сравнению с больными, не имеющими изменений данного органа: 130,73 пг/мл против и 51,60 пг/мл, p = 0,022. При наличии спленомегалии относительно больных без таких признаков отмечалось повышение концентраций хемокинов: CCL17 – 249,18 пг/мл против 46,87 пг/мл, p = 0,002; CCL22 – 1271,40 пг/мл против 660,63 пг/мл, p = 0,003. Таким образом, уровни хемокинов CCL17 и CCL22 при саркоидозе могут быть использованы в качестве дополнительных прогностических маркеров при хроническом течении саркоидоза с разной степенью активности клинических особенностей, в том числе, с наличием или отсутствием системных проявлений заболевания. 

1. Agostini C., Basso U., Semenzato G. Cells and molecules involved in the development of sarcoid granuloma. J. Clin. Immunol., 1998, Vol. 18, no. 3, pp. 184-192.

2. Arger N.K., Ho M., Woodruff P.G., Koth L.L. Serum CXCL11 correlates with pulmonary outcomes and disease burden in sarcoidosis. Respir. Med., 2019, Vol. 152, pp. 89-96.

3. Arger N.K., Ho M.E., Allen I.E., Benn B.S., Woodruff P.G., Koth L.L. CXCL9 and CXCL10 are differentially associated with systemic organ involvement and pulmonary disease severity in sarcoidosis. Respir. Med., 2020, Vol. 161, 105822. doi: 10.1016/j.rmed.2019.105822.

4. Bardi G., Lipp M., Baggiolini M., Loetscher P. The T-cell chemokine receptor CCR7 is internalized on stimulation with ELC, but not with SLC. Eur. J. Immunol., 2001, Vol. 31, pp. 3291-3297.

5. Bertolini T.B., Piñeros A.R., Prado R.Q., Gembre A.F., Ramalho L.N.Z., Alves-Filho J.C., Bonato V.L.D. CCR4-dependent reduction in the number and suppressor function of CD4+Foxp3+ cells augments IFN-γ-mediated pulmonary inflammation and aggravates tuberculosis pathogenesis. Cell Death Dis., 2018, Vol. 10, no. 1, 11. doi: 10.1038/s41419-018-1240-3.

6. Broos C.E., van Nimwegen M., Hoogsteden H.C., Hendriks R.W., Kool M., van den Blink B. Granuloma formation in pulmonary sarcoidosis. Front. Immunol., 2013, Vol. 10, no. 4, 437. doi: 10.3389/fimmu.2013.00437.

7. Cooke G., Govender P., Watson C.J., Armstrong M.E., O’Dwyer D.N., Keane M.P., King R., Tynan A., Dunn M., Donnelly S.C. Sarcoidosis, alveolar β-actin and pulmonary fibrosis. Q.J.M., 2013, Vol. 106, no. 10, pp. 897-902.

8. d’Ambrosio D., Albanesi C., Lang R., Girolomoni G., Sinigaglia F., Laudanna C. Quantitative differences in chemokine receptor engagement generate diversity in integrin-dependent lymphocyte adhesion. J. Immunol., 2002, Vol. 169, pp. 2303-2312. doi: 10.4049/jimmunol.169.5.2303.

9. Georas S.N., Chapman T.J., Crouser E.D. Sarcoidosis and T-helper cells. Th1, Th17, or Th17.1? Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2016, Vol. 193, no. 11, pp. 1198-1200.

10. Ilkovich M.M. Diffuse parenchymal lung diseases. Moscow: GEOTAR-Media, 2021. 440 p.

11. Imai T., Baba M., Nishimura M., Kakizaki M., Takagi S., Yoshie O. The T celldirected CC chemokine TARC is a highly specific biological ligand for CC chemokine receptor 4. J. Biol. Chem., 1997, Vol. 272, no. 23, pp. 15036-15042.

12. Inoue T., Fujishima S., Ikeda E., Yoshie O., Tsukamoto N., Aiso S., Aikawa N., Kubo A., Matsushima K., Yamaguchi K. CCL22 and CCL17 in rat radiation pneumonitis and in human idiopathic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. J., 2004, Vol. 24, no. 1, pp. 49-56.

13. Jiang D., Huang X., Geng J., Dong R., Li S., Liu Z., Wang C., Dai H. Pulmonary fibrosis ina mouse model of sarcoid granulomatosis induced by booster challenge with Propionibacterium acnes. Oncotarget, 2016, Vol. 7, no. 23, pp. 33703-33714.

14. Lazareva N.M., Baranova O.P., Kudryavtsev I.V., Arsentieva N.A., Liubimova N.E., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Features of cytokine profile in patients with sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2020, Vol. 22, no. 5, pp. 993-1002. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-FOC-2064.

15. Lazareva N.M., Kudryavtsev I.V., Baranova O.P., Serebriakova M.K., Ses’ T.P., Ilkovich M.M., Totolian Areg A. Peripheral blood B cell subsets from patients with various activity of chronic sarcoidosis. Medical Immunology (Russia), 2019, Vol. 21, no. 6, pp. 1081-1098. (In Russ.) doi: 10.15789/1563-0625-2019-6-1081-1098.

16. Mariani M., Lang R., Binda E., Panina-Bordignon P., D’Ambrosio D. Dominance of CCL22 over CCL17 in induction of chemokine receptor CCR4 desensitization and internalization on human Th2 cells. Eur. J. Immunol., 2004, Vol. 34, no. 1, pp. 231-240.

17. Nandagopal S., Wu D., Lin F. Combinatorial guidance by CCR7 ligands for T lymphocytes migration in coexisting chemokine fields. PLoS One, 2011, Vol. 6, no. 3, 18183. doi: 10.1371/journal.pone.0018183.

18. Nguyen C.T.H., Kambe N., Ueda-Hayakawa I., Kishimoto I., Ly N.T.M., Mizuno K., Okamoto H. TARC expression in the circulation and cutaneous granulomas correlates with disease severity and indicates Th2-mediated progression in patients with sarcoidosis. Allergol. Int., 2018, Vol. 67, no. 4, pp. 487-495.

19. Nishioka Y., Manabe K., Kishi J. CXCL9 and 11 in patients with pulmonary sarcoidosis: a role of alveolar macrophages. Clin. Exp. Immunol., 2007, Vol. 149, pp. 317-326.

20. Nureki S., Miyazaki E., Ando M., Ueno T., Fukami T., Kumamoto T., Sugisaki K., Tsuda T. Circulating levels of both Th1 and Th2 chemokines are elevated in patients with sarcoidosis. Respir. Med., 2008, Vol. 102, no. 2, pp. 239-247.

21. Pechkovsky D.V., Prasse A., Kollert F., Engel K.M., Dentler J., Luttmann W., Friedrich K., MüllerQuernheim J., Zissel G. Alternatively activated alveolar macrophages in pulmonary fibrosis-mediator production and intracellular signal transduction. Clin. Immunol., 2010, Vol. 137, no. 1, pp. 89-101.

22. Saeki H., Tamaki K. Thymus and activation regulated chemokine (TARC)/CCL17 and skin diseases. J. Dermatol. Sci., 2006, Vol. 43, no. 2, pp. 75-84.

23. Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.

24. Sallusto F., Lanzavecchia A., Mackay C.R. Chemokines and chemokine receptors in T-cell priming and Th1/ Th2-mediated responses. Immunol. Today, 1998, Vol. 19, no. 12, pp. 568-574.

25. Takeuchi S., Esaki H., Furusyo N., Hayashida S., Yamamura K., Tsuji G., Takemura M., Hayashi J., Furue M. Incidence, serum IgE and TARC/CCL17 levels in atopic dermatitis associated withother allergic diseases: an update from the Ishigaki cohort. Acta Derm. Venereol., 2015, Vol. 95, no. 4, pp. 480-484.

26. Ten Berge B., Paats M.S., Bergen I.M., van den Blink B., Hoogsteden H.C., Lambrecht B.N., Hendriks R.W., Kleinjan A. Increased IL-17A expression in granulomas and in circulating memory T cells in sarcoidosis. Rheumatology (Oxford), 2012, Vol. 51, no. 1, pp. 37-46.

27. Yang T., Li Y., Lyu Z., Huang K., Corrigan C.J., Ying S., Wang W., Wang C. Characteristics of proinflammatory cytokines and chemokines in airways of asthmatics: relationships with disease severity and infiltration of inflammatory cells. Chin. Med. J. (Engl.), 2017, Vol. 130, no. 17, pp. 2033-2040.