ПЕНТОКСИФИЛЛИН СПОСОБСТВУЕТ ПОВЫШЕНИЮ IN VITRO ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ Т-КЛЕТОК БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Транскрипционный фактор NF-κB контролирует экспрессию генов, ответственных за реализацию клеточного цикла, апоптоза и ряда других иммунорегуляторных функций. После обнаружения возможности блокирования опухолевого роста через подавление активности NF-κB был обнаружен ряд неспецифических ингибиторов NF-κB, применение которых, однако, было осложнено множественными побочными эффектами, такими как системное воспаление, вызванное чрезмерной экспрессией интерлейкина-1β, или не связанными с иммунитетом осложнениями, которые могут быть следствием ингибирования субъединицы p65 NF-κB, играющей центральную роль в органогенезе и воспалении. Ингибирование же субъединицы c-Rel приводит к ограничению роста опухоли за счет модуляции свойств Т-регуляторных клеток.

В 2017 году Grinberg-Bleyer и соавт. проверили гипотезу о том, что субъединицу c-Rel можно избирательно ингибировать пентоксифиллином, регулируя тем самым активность Treg в ходе опухолевого роста. Авторы показали, что пентоксфиллин действительно может вызывать избирательную деградацию c-Rel, не влияя на p65, и предположили, что подобное воздействие может быть эффективным для подавления опухолевого роста. В связи этим нами была поставлена цель исследовать in vitro влияние пентоксифиллина на функции и противоопухолевый цитотоксический потенциал Т-клеток пациентов со злокачественными опухолями.

В качестве объекта исследования использовались мононуклеарные клетки периферической венозной крови 25 пациенток с первичным РМЖ (отсутствие метастаз), 15 пациенток с прогрессирующим РМЖ (наличие метастаз), а также 25 условно здоровых женщин без диагностированной патологии молочных желез. Исследование проводилось с добровольного информированного согласия доноров и пациентов. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИФКИ.

В результате исследования было показано, что использование пентоксифиллина для ингибирования транскрипционного фактора NF-κB in vitro усиливает проапоптотический и цитотоксический противоопухолевый ответ, приводя к повышению экспрессии TRAIL на Т-лимфоцитах, в основном у здоровых доноров и пациентов с метастатическим раком молочной железы, как на интактных Т-клетках, так и в ответ на клетки опухолевой линии карциномы молочной железы человека ZR-75-1. У здоровых доноров в присутствии пентоксифиллина появляется популяция высокоэкспрессирующих TRAIL CD4 и CD8 Т-клеток. 

1. Grinberg-Bleyer Y., Oh H., Desrichard A., Bhatt D.M., Caron R., Chan T.A., Schmid R.M., Klein U., Hayden M.S., Ghosh S. NF-κB c-Rel is crucial for the regulatory T Cell immune checkpoint in cancer. Cell, 2017, Vol. 170, no. 6, pp. 1096-1108.e13.

2. Isomura I., Palmer S., Grumont R.J., Bunting K., Hoyne G., Wilkinson N., Banerjee A., Proietto A., Gugasyan R., Wu L., McNally A., Steptoe R.J., Thomas R., Shannon M.F., Gerondakis S. c-Rel is required for the development of thymic Foxp3+ CD4 regulatory T cells. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 13, pp. 3001-3014.

3. Nishikawa H., Sakaguchi S. Regulatory T cells in tumor immunity. Int. J. Cancer, 2010, Vol. 127, no. 4, pp. 759-767.

4. Sharma P., Allison J.P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell, 2015, Vol. 161, no. 2, pp. 205-214.

5. Tang Q., Bluestone J.A. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation. Nat. Immunol., 2008, Vol. 9, no. 3, pp. 239-244.