РЕЦЕПТОР ЖИРНЫХ КИСЛОТ GPR84 И Th1/Th2-БАЛАНС В ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ СИСТЕМЕ IN VIVO

В ходе многочисленных исследований, в том числе в нашей лаборатории, было обнаружено, что баланс Th1/Th2 играет важную роль в регуляции реакций, определяющих исход иммунопатологических процессов как в моделях хронической РТПХ, так и в моделях острой РТПХ. Однако до сих пор открыт вопрос: от активности какого именно элемента регуляторного процесса в момент индукции РТПХ (например рецептора или фермента) зависит соотношение этого баланса. Сделано предположение, что степень активации рецептора GPR84 в момент индукции РТПХ может существенно влиять на Th1/Th2-баланс в организме и благодаря этому определяет направление развития и интенсивность патологического процесса. Целью настоящей работы являлось изучить влияние лигандов рецептора среднецепочечных жирных кислот GPR84 на баланс Th1/Th2 в экспериментальной модели in vivo.

В экспериментах были использованы самки мышей линий DBA/2 и гибридов (C57Bl/6 × DBA/2)F. В качестве исследуемых лигандов GPR84 использовали каприновую и лауриновую кислоты, а также синтетический лиганд 6-OAU. Хроническую РТПХ в полуаллогенной системе индуцировали вводя спленоциты мышей DBA/2 мышам-гибридам B6D2F1: по 60-70 × 106 клеток в/в двукратно с интервалом в 6 дней. Первое введение лигандов GPR84 производили через час после переноса донорских клеток и затем раз в сутки в течение двух недель. Эффект воздействия исследуемых препаратов на течение хронической РТПХ оценивали через три месяца после начала экспериментa.

Было показано, что введение животным лигандов к GPR84 в ходе индукции хронической РТПХ влияет на активность рецептора и на Th1/Th2-соотношение в организме. Введение синтетического лиганда 6-OAU увеличило количество животных, у которых иммунопатологический процесс развивался по Th1-зависимому варианту, почти в полтора раза по сравнению с группой без введения лиганда, что соответствовало литературным данным, полученным в системе in vitro. Эффект смеси каприновой и лауриновой кислот, видимо, опосредуется каким-то иным механизмом, отличным от активации GPR84. Следовательно, для осуществления перспективной возможности корректировать иммунные реакции путем включения в диету определенных жирных кислот требуются дальнейшие исследования. 

1. Allen R.D., Dobkins J.A., Harper J.M., Slayback D.L. Genetics of graft-versus-host disease. I. A locus on chromosome 1 influences development of acute graft-versus-host disease in a major histocompatibility complex mismatched murine model. Immunology, 1999, Vol. 96, no. 2, pp. 254-261.

2. Huang Q., Feng D., Liu K., Wang P., Xiao H., Wang Y., Zhang S., Liu Z. A medium-chain fatty acid receptor Gpr84 in zebrafish: Expression pattern and roles in immune regulation. Dev. Comp. Immunol., 2014, Vol. 45, no. 2, pp. 252-258.

3. Kudaeva O.T., Kolesnikova O.P., Goiman E.V., Tkachev V.O., Volsky N.N., Perminova O.M., Gavrilova E.D., Kozlov V.A. The experimental model of the autoimmune glomerulonephritis induced by the chronic graft versus host reaction. An update on glomerulopathies - etiology and pathogenesis. Ed. by S.S.Prabhakar. Rijeka: In Tech, 2011, pp. 49-86.

4. Mandrika I., Tilgase A., Petrovska R., Klovins J. Hydroxycarboxylic acid receptor ligands modulate proinflammatory cytokine expression in human macrophages and adipocytes without affecting adipose differentiation. Biol. Pharm. Bull., 2018, Vol. 41, no. 10, pp. 1574-1580.

5. Perez C.J., Dumas A., Vallières L., Guénet J.L., Benavides F. Several classical mouse inbred strains, including DBA/2, NOD/Lt, FVB/N, and SJL/J, carry a putative loss-of-function allele of Gpr84. J. Heredity, 2013, Vol. 104, no. 4, pp. 565-571.

6. Peters A., Rabe P., Krumbholz P., Kalwa H., Kraft R., Schöneberg T., Stäubert C. Natural biased signaling of hydroxycarboxylic acid receptor 3 and G protein-coupled receptor 84. Cell Commun. Signal., 2020, Vol. 18, 31. https://doi.org/10.1186/s12964-020-0516-2.

7. Puengel T., de Vos S., Hundertmark J., Kohlhepp M., Guldiken N., Pujuguet P., Auberval M., Marsais F., Shoji K., Saniere L., Trautwein Ch., Luedde T., Strnad P., Brys R., Clément-Lacroix P., Tacke F. The medium-chain fatty acid receptor GPR84 mediates myeloid cell infiltration promoting steatohepatitis and fibrosis. J. Clin. Med., 2020, Vol. 9, no. 4, pp. 1140-1157.

8. Rus V., Svetic A., Nguyen P., Game V.C., Via C.S. Kinetics of Thl and Th2 cytokine production during the early course of acute and chronic murine graft-versus-host disease. Regulatory role of donor CD8+ T cells. J. Immunol., 1995, Vol. 155, no. 5, pp. 2396-2406.

9. Venkataraman Ch., Kuo F. The G-protein coupled receptor, GPR84 regulates IL-4 production by T lymphocytes in response to CD3 crosslinking. Immunol. Lett., 2005, Vol. 101, no. 2, pp. 144-153.

10. Volsky N.N., Perminova O.M., Goiman E.V., Gavrilova E.D. Effect of the Th1/Th2 ratio on the development of acute GVHD in the semiallogeneic system C57Bl/6 → (C57Bl/6 × DBA/2)F1. Immunology, 2018, Vol. 39, no. 1, pp. 26-31. (In Russ.)

11. Wang J., Wu X., Simonavicius N., Tian H., Ling L. Medium-chain fatty acids as ligands for orphan G proteincoupled receptor GPR84. J. Biol. Chem., 2006, Vol. 281, no. 45, pp. 34457-34464.