СУБКЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА FoxP3 У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ И ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Ключевые клеточные и молекулярные факторы, вовлеченные в разрешение воспаления после острого инфаркта миокарда, остаются изученными недостаточно. Т-регуляторные (Treg) лимфоциты характеризуются значительным потенциалом к регуляции силы и направления иммунных ответов при повреждении миокарда. Функциональная активность Treg-лимфоцитов зависит от транскрипционного фактора forkhead box protein P3 (FoxP3). Он также может экспрессироваться в конвенционных Т-лимфоцитах на этапе их активации. Ядерная локализация FoxP3 является обязательным условием, определяющим способность FoxP3 вносить вклад в регуляцию супрессорной активности Treg-лимфоцитов.

Целью данной работы стала сравнительная оценка частоты и абсолютного количества FoxP3⁺Тлимфоцитов, в сочетании с определением субклеточной локализации FoxP3, у пациентов с острым инфарктом миокарда и хроническим коронарным синдромом, а также исследование изменений этих параметров в краткосрочный период наблюдения пациентов с инфарктом миокарда. Исследование включало 14 пациентов с хроническим коронарным синдромом (8 мужчин; 6 женщин; средний возраст 63,2±9,0 лет) и 5 пациентов с острым передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (4 мужчины; 1 женщина; средний возраст 61,4±11,2 лет), обследованных на 1-е, 3-и и 7-е сутки после события. Частота FoxP3⁺ конвенционных и регуляторных Т-лимфоцитов оценивалась во фракции мононуклеарных лейкоцитов периферической крови, наряду с определением уровня ядерной локализации FoxP3, методом проточной цитометрии с визуализацией.

Пациенты с инфарктом характеризовались снижением абсолютного количества FoxP3⁺Tregлимфоцитов, по сравнению с пациентами с хроническим коронарным синдромом, и демонстрировали еще более выраженное снижение абсолютного количества FoxP3⁺Treg-клеток к 7-му дню после инфаркта, в то время как относительное количество Treg и конвенционных Т-лимфоцитов значимо не различалось. Уровень ядерной локализации FoxP3 был ниже как в Treg, так и в конвенционных Т-лимфоцитах пациентов с инфарктом в первый день, по сравнению с пациентами с хроническим коронарным синдромом. Абсолютное количество FoxP3+Treg с ядерной локализацией оставалось значимо сниженным на 1-е и 7-е сутки после инфаркта по сравнению с пациентами с хроническим коронарным синдромом.

Таким образом, в нашем исследовании мы показали, что ядерная локализация FoxP3 снижается при остром инфаркте миокарда и может являться более чувствительным маркером изменения функционирования Treg, по сравнению с обычной оценкой их относительного количества. 

1. Bansal S.S., Ismahil M.A., Goel M., Zhou G., Rokosh G., Hamid T., Prabhu S.D.. Dysfunctional and proinflammatory regulatory T lymphocytes are essential for adverse cardiac remodeling in oschemic cardiomyopathy. Circulation, 2019, Vol. 139, no. 2, pp. 206-221.

2. Gao Y., Li X., Shu Z., Zhang K., Xue X., Li W., Hao Q., Wang Z., Zhang W., Wang S., Zeng C., Fan D., Zhang W., Zhang Y., Zhao H., Li M., Zhang C. Nuclear galectin-1-FOXP3 interaction dampens the tumor-suppressive properties of FOXP3 in breast cancer. Cell. Death. Dis., 2018, Vol. 9, 416. doi: 10.1038/s41419-018-0448-6.

3. Gensini G.G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am. J. Cardiol., 1983, Vol. 51, no. 3, 606. doi: 10.1016/S0002-9149(83)80105-2.

4. Hasib L., Ernerudh J., Jonasson L. Homeostatic shift and deficient function of naive and memory regulatory T cells in patients with coronary artery disease. Eur. Heart J., 2013, Vol. 34, 4177. doi: 10.1093/eurheartj/eht309. P4177.

5. Joly A.L., Seitz C., Liu S., Kuznetsov N.V., Gertow K., Westerberg L.S., Paulsson-Berne G., Hansson G.K., Andersson J. Alternative splicing of FOXP3 controls regulatory T cell effector functions and is associated with human atherosclerotic plaque s. Circ. Res., 2018, Vol. 122, no. 10, pp. 1385-1394.

6. Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur. J. Immunol., 2012, Vol. 42, no. 6, pp. 1627-1638.

7. Nahrendorf M., Swirski F.K. Regulating repair: regulatory T cells in myocardial infarction. Circ. Res., 2014, Vol. 115, no. 1, pp. 7-9.

8. Ni X., Kou W., Gu J., Wei P., Wu X., Peng H., Tao J., Yan W., Yang X., Lebid A., Park B.V., Chen Z., Tian Y., Fu J., Newman S., Wang X., Shen H., Li B., Blazar B.R., Wang X., Barbi J., Pan F., Lu L. TRAF6 directs FOXP3 localization and facilitates regulatory T-cell function through K63-linked ubiquitination. EMBO J., 2019, Vol. 38, no. 9, e99766. doi: 10.15252/embj.201899766.

9. Tang T.T., Yuan J., Zhu Z.F., Zhang W.C., Xiao H., Xia N., Yan X.X., Nie S.F., Liu J., Zhou S.F., Li J.J., Yao R., Liao M.Y., Tu X., Liao Y.H., Cheng X. Regulatory T cells ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction. Basic Res. Cardiol., 2012, Vol. 107, no. 1, 232. doi: 10.1007/s00395-011-0232-6.

10. Weirather J., Hofmann U.D., Beyersdorf N., Ramos G.C., Vogel B., Frey A., Ertl G., Kerkau T., Frantz S. Foxp3+ CD4+ T cells improve healing after myocardial infarction by modulating monocyte/macrophage differentiation. Circ. Res., 2014, Vol. 115, pp. 55-67.

11. Xia N., Jiao J., Tang T.T., Lv B.J., Lu Y.Z., Wang K.J., Zhu Z.F., Mao X.B., Nie S.F., Wang Q., Tu X., Xiao H., Liao Y.H., Shi G.P., Cheng X. Activated regulatory T-cells attenuate myocardial ischaemia/reperfusion injury through a CD39-dependent mechanism. Clin. Sci. (Lond.), 2015, Vol. 128, pp. 679-693.