Влияние режимов профилактики РТПХ на восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — одно из наиболее частых осложнений при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Основными препаратами профилактики остаются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), метотрексат, микофенолата мофетил. С распространением режимов пониженной интенсивности кондиционирования широко стал применяться антитимоцитарный глобулин. Однако было отмечено «негативное» влияние на реконституцию Т-клеточного звена иммунитета, что увеличивает риск тяжелых инфекционных осложнений и рецидива заболевания. С увеличением количества трансплантаций от альтернативных (частично-совместимых и гаплоидентичных) доноров, в качестве профилактики начал широко использоваться циклофосфамид (ЦФ).

Цель — изучить восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после алло-ТГСК при использовании различных схем профилактики РТПХ в том числе и режимах, в которых используется посттрансплантационный ЦФ.

В исследование было включено 44 пациента, разделенные на 2 группы: стандартная иммуносупрессивная терапия, антититмоцитарный глобулин, циклоспорин А, метотрексат, микофенолата мо-фетил. Вторая группа больных включала пациентов, которым в качестве иммуносупрессивной терапии применялся ЦФ в комбинации с другими препаратами (циклоспорин А, микофенолата мофетил, метотрексат). Методом многоцветной проточной цитометрии в контрольные сроки (+14, +30, +60, +90 дней) исследовался субпопуляционный состав лейкоцитов.

Абсолютное число CD4+ клеток у реципиентов КМ, получивших посттрансплантационный ЦФ, в сравнении с классической иммуносупрессивнй терапией, было достоверно ниже на +14 и +30 дней.

Однако на более поздних сроках (на +60, +90 дней) эти различия исчезали. Кроме того, у реципиентов КМ, у которых применялся ЦФ, абсолютное число CD8+ клеток было достоверно выше на +60 дней в сравнении с группой больных на стандартной профилактике. У реципиентов СКК реконституция исследуемых субпопуляций лимфоцитов достоверно не отличалась, в зависимости от режима профилактики реакции «трансплантат против хозяина».

Применение ЦФ в комбинации с КМ, как источником стволовых клеток, приводит к значимому снижению числа клеток отдельных субпопуляций (CD4⁺; CD8⁺; NK-клетки) в ранние сроки после алло-ТГСК. Применение ЦФ в комбинации с СКК в качестве источника трансплантата иммунологически является более целесообразным

1. Ando T., Tachibana T., Tanaka M., Suzuki T., Ishiyama Y., Koyama S., Ogusa E., Numata A., Matsumoto K., Kanamori H., Nakajima H. Impact of graft sources on immune reconstitution and survival outcomes following allogeneic stem cell transplantation. Blood Adv., 2020, Vol. 4, no. 2, pp. 408-419.

2. Asai O., Longo D.L., Tian Z.G., Hornung R.L., Taub D.D., Ruscetti F.W., Murphy W.J. Suppression of graft-versus-host disease and amplification of graft-versus-tumor effects by activated natural killer cells after allogeneic bone marrow transplantation. J. Clin. Invest., 1998, Vol. 101, no. 9, pp. 1835-1842.

3. Bacigalupo A. ATG in allogeneic stem cell transplantation: standard of care in 2017? Counterpoint. Blood Adv., 2017, Vol. 1, no. 9, pp. 569-572.

4. Bacigalupo A., Dominietto A., Ghiso A., di Grazia C., Lamparelli T., Gualandi F., Bregante S., van Lint M.T., Geroldi S., Luchetti S., Grasso R., Pozzi S., Colombo N., Tedone E., Varaldo R., Raiola A.M. Unmanipulated haploidentical bone marrow transplantation and post-transplant cyclophosphamide for hematologic malignanices following a myeloablative conditioning: an update. Bone Marrow Transplant., 2015, Vol. 50, Suppl. 2, no. S2, pp. S37-S39.

5. Bosch M., Dhadda M., Hoegh-Petersen M., Liu Y., Hagel L.M., Podgorny P., Ugarte-Torres A., Khan F.M., Luider J., Auer-Grzesiak I., Mansoor A., Russell J.A., Daly A., Stewart D.A., Maloney D., Boeckh M., Storek J. Immune reconstitution after anti-thymocyte globulin-conditioned hematopoietic cell transplantation. Cytotherapy, 2012, Vol. 14, no. 10, pp. 1258-1275.

6. Bourgeois C. T cell homeostasis in steady state and lymphopenic conditions. Immunol. Lett., 2006, Vol. 107, no. 2, pp. 89-92.

7. Chhabra S., Liu Y., Hemmer M.T., Costa L., Pidala J.A., Couriel D.R., Alousi A.M., Majhail N.S., Stuart R.K., Kim D., Ringden O., Urbano-Ispizua A., Saad A., Savani B.N., Cooper B., Marks D.I., Socie G., Schouten H.C., Schoemans H., Abdel-Azim H., Yared J., Cahn J.Y., Wagner J., Antin J.H., Verdonck L.F., Lehmann L., Aljurf M.D., MacMillan M.L., Litzow M.R., Solh M.M., Qayed M., Hematti P., Kamble R.T., Vij R., Hayashi R.J., Gale R.P., Martino R., Seo S., Hashmi S.K., Nishihori T., Teshima T., Gergis U., Inamoto Y., Spellman S.R., Arora M., Hamilton B.K. Comparative analysis of calcineurin inhibitor-based methotrexate and mycophenolate mofetil-containing regimens for prevention of graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 1, pp. 73-85.

8. Ciurea S.O., Mulanovich V., Saliba R.M., Bayraktar U.D., Jiang Y., Bassett R., Wang S.A., Konopleva M., Fernandez-Vina M., Montes N., Bosque D., Chen J., Rondon G., Alatrash G., Alousi A., Bashir Q., Korbling M., Qazilbash M., Parmar S., Shpall E., Nieto Y., Hosing C., Kebriaei P., Khouri I., Popat U., de Lima M., Champlin R.E. Improved early outcomes using a T Cell replete graft compared with T Cell depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2012, Vol. 18, no. 12, pp. 1835-1844.

9. Cooley S., McCullar V., Wangen R., Bergemann T.L., Spellman S., Weisdorf D.J., Miller J.S. KIR reconstitution is altered by T cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation. Blood, 2005, Vol. 106, no. 13, pp. 4370-4376.

10. Cooper M.A., Bush J.E., Fehniger T.A., Vandeusen J.B., Waite R.E., Liu Y., Aguila H.L., Caligiuri M.A. In vivo evidence for a dependence on interleukin 15 for survival of natural killer cells. Blood, 2002, Vol. 100, no. 10, pp. 3633-3638.

11. Duver Е, WeiEbrich B., Eyrich M., Wolfl M., Schlegel P.G., Wiegering V Viral reactivations following hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients - a single center 11-year analysis. PLoS ONE, 020, Vol. 15, no. 2, e0228451. doi: 10.1371/journal.pone.0228451.

12. Dvorak C.C., Wright N.B., Wong W.B., Kristovich K.M., Matthews E.W., Weinberg K.I., Amylon M.D., Agarwal R. Safety of hematopoietic stem cell transplantation in children less than three years of age. Pediatr. Hematol. Oncol., 2008, Vol. 25, no. 8, pp. 705-722.

13. Gao F., Ye Y., Gao Y., Huang H., Zhao Y. Influence of KIR and NK cell reconstitution in the outcomes of hematopoietic stem cell transplantation. Front. Immunol., 2020, Vol. 11. 2022. doi: 10.3389/fimmu.2020.02022.

14. Hahn T., McCarthy P.L., Zhang M.J., Wang D., Arora M., Frangoul H., Gale R.P., Hale G.A., Horan J., Isola L., Maziarz R.T., van Rood J.J., Gupta V, Halter J., Reddy V, Tiberghien P, Litzow M., Anasetti C., Pavletic S., Ringden O. Risk factors for acute graft-versus-host disease after human leukocyte antigen-identical sibling transplants for adults with leukemia. J. Clin. Oncol., 2008, Vol. 26, no. 35, pp. 5728-5734.

15. Kastan M.B., Schlaffer E., Russo J.E., Colvin O.M., Civin C.I., Hilton J. Direct demonstration of elevated aldehyde dehydrogenase in human hematopoietic progenitor cells. Blood, 1990, Vol. 75, pp. 1947-1950.

16. Kekre N., Zhang Y., Zhang M.J., Carreras J., Ahmed P., Anderlini P., Atta E.H., Ayas M., Boelens J.J., Bonfim C., Deeg J.H., Kapoor N., Lee J.W., Nakamura R., Pulsipher M.A., Eapen M., Antin J.H. Effect of antithymocyte globulin source on outcomes of bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Haematologica, 2017, Vol. 102, no. 7, pp. 1291-1298.

17. Kolb H.J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes. Blood, 2008, Vol. 112, pp. 4371-4383.

18. Ludajic K., Balavarca Y., Bickeboller H., Rosenmayr A., Fae I., Fischer G.F., Kouba M., Pohlreich D., Kalhs P, Greinix H.T. KIR genes and KIR ligands affect occurrence of acute GVHD after unrelated, 12/12 HLA matched, hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 2009, Vol. 44, no. November 2008, pp. 97-103.

19. Luznik L., O'Donnell P.V., Symons H.J., Chen A.R., Leffell M.S., Zahurak M., Gooley T.A., Piantadosi S., Kaup M., Ambinder E, Huff C.A., Matsui W, Bolanos-Meade J., Borrello I., Powell J.D., Harrington E., Warnock S., Flowers M., Robert A., Sandmaier B.M., Storb R.F., Jones R.J., Fuchs E.J. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol. Blood Marrow Transplant., 2009, Vol. 14, no. 6, pp. 641-650.

20. Luznik L., O'Donnell P.V., Symons H.J., Chen A.R., Susan M., Zahurak M., Gooley T.A., Piantadosi S., Kaup M., Ambinder F., Huff C.A., Matsui W., Bolanos-Meade J., Borrello I., Powell J.D., Harrington E., Warnock S., Flowers M., Brodsky R.A., Sandmaier B.M., Storb R.F., Jones R.J., Fuchs E.J. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol. Blood Marrow Transplant., 2008, Vol. 14, pp. 641-650.

21. Mathisen M.S., Ravandi F. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in aplastic anemia. N. Engl. J. Med., 201, Vol. 365, no. 19, 1842; author reply pp. 1843-1844.

22. Murphy W.J., Bennett M., Kumar V., Longo D.L. Donor-type activated natural killer cells promote marrow engraftment and B cell development during allogeneic bone marrow transplantation. J. Immunol., 1992, Vol. 148, no. 9, pp. 2953-2960.

23. Ogonek J. Immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 507. doi: 10.3389/fimmu.2016.00507.

24. Olson J.A., Leveson-Gower D.B., Gill S., Baker J., Beilhack A., Negrin R.S. NK cells mediate reduction of GVHD by inhibiting activated, alloreactive T cells while retaining GVT effects. Blood, 2010, Vol. 115, no. 21, pp. 4293-4301.

25. Pihusch R., Holler E., Muhlbayer D., Gohring P, Stotzer O., Pihusch M., Hiller E., Kolb H.J. The impact of antithymocyte globulin on short-term toxicity after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 2002, Vol. 30, no. 6, pp. 347-354.

26. Ram R., Storb R. Pharmacologic prophylaxis regimens for acute graft-versus-host disease: past, present and future. Leuk. Lymphoma, 2013, Vol. 54, no. 8, pp. 1591-1601.

27. Retiere C., Willem C., Guillaume T., Vie H., Gautreau-Rolland L., Scotet E., Saulquin X., Gagne K., Bene M.C., Imbert B.M., Clemenceau B., Peterlin P., Garnier A., Chevallier P. Impact on early outcomes and immune reconstitution of highdose post-transplant cyclophosphamide vs anti-thymocyte globulin after reduced intensity conditioning peripheral blood stem cell allogeneic transplantation. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 14, pp. 11451-11464.

28. Servais S., Lengline E., Porcher R., Carmagnat M., de Latour R.P., Robin M., de Fontebrune F.S., Clave E., Maki G., Granier C., Xhaard A., Dhedin N., Molina J.M., Toubert A., Moins-Teisserenc H., Socie G. Long-term immune reconstitution and infection burden after mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2014, Vol. 20, no. 4, pp. 507-517.

29. Servais S., Menten-Dedoyart C., Beguin Y., Seidel L., Gothot A., Daulne C., Willems E., Delens L., Humblet-Baron S., Hannon M., Baron F. Impact of pre-transplant anti-T Cell globulin (ATG) on immune recovery after myeloablative allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. PLoS ONE, 2015, Vol. 10, no. 6, e0130026. doi: 10.1371/journal.pone.0130026.

30. Storb R., Deeg H.J., Whitehead J., Appelbaum F., Beatty P., Bensinger W., Buckner C.D., Clift R., Doney K., Farewell V., Hansen J., Hill R., Lum L., Martin P., McGuffin R., Sanders J., Stewart P., Sullivan K., Witherspoon R., Yee G., Thomas E.D. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia. N. Engl. J. Med., 1986, Vol. 314, no. 12, pp. 729-735.

31. Tomita H., Tanaka K., Hisamatsu K., Hara A. The role of aldehyde dehydrogenase 1A1 in stem cells and cancer. Oncotarget, 201, Vol. 7, no. 10, pp. 11018-11032.

32. Ureshino H., Shindo T., Sano H., Kubota Y., Ando T., Kidoguchi K., Kusaba K., Itamura H., Kojima H., Kusunoki Y., Miyazaki Y., Kojima K., Tanaka H., Saji H., Oshima K., Kimura S. Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int. J. Hematol., 2020, Vol. 111, no. 5, pp. 733-738.

33. Walker I., Panzarella T., Couban S., Couture F., Devins G., Elemary M., Gallagher G., Kerr H., Kuruvilla J., Lee S.J., Moore J., Nevill T., Popradi G., Roy J., Schultz K.R., Szwajcer D., Toze C., Foley R. Pretreatment with antithymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol., 2016, Vol. 17, no. 2, pp. 164-173.

34. Yu C., Seidel K., Nash R.A., Deeg H.J., Sandmaier B.M., Barsoukov A., Santos E., Storb R. Synergism between mycophenolate mofetil and cyclosporine in preventing graft-versus-host disease among lethally irradiated dogs given DLA-nonidentical unrelated marrow grafts. Blood, 1998, Vol. 91, no. 7, pp. 2581-2587.

35. Zecca M., Prete A., Rondelli R., Lanino E., Balduzzi A., Messina C., Fagioli F. Chronic graft-versus-host disease in children : incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood, 2016, Vol. 100, no. 4, pp. 1192-1201.