References

mimmun

Медицинская иммунология

Medical Immunology (Russia)

1563-06252313-741X

SPb RAACI

10.15789/1563-0625-IOG-2167

mimmun-2167

Research Article

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ORIGINAL ARTICLES

Влияние режимов профилактики РТПХ на восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Impact of graft-versus-host disease prophylaxis on immune reconstitution in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Михальцова

Е. Д.

Mikhaltsova

E. D.

Кандидат медицинских наук, научный сотрудник сектора по изучению иммунных воздействий и осложнений после ТКМ.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PhD (Medicine), Research Associate, Sector for Studying Immune Effects and Complications of HSCT, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Попова

Н. Н.

Popova

N. N.

Врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

Clinical Hematologist, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

https://orcid.org/0000-0001-9431-8316

Дроков

М. Ю.

Drokov

M. Yu.

Дроков Михаил Юрьевич — кандидат медицинских наук, руководитель сектора по изучению иммунных воздействий и осложнений после ТКМ.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

Тел.: 8 (495) 614-90-42.

Mikhail Yu. Drokov - PhD (Medicine), Head, Sector for Studying Immune Effects and Complications of HSCT, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Phone: 7 (495) 614-90-42.

mdrokov@gmail.com

Капранов

Н. М.

Kapranov

N. M.

Медицинский физик лаборатории иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

Medical Physicist, Laboratory of Blood and Marrow Cell Immunophenotyping, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Давыдова

Ю. О.

Davydova

Yu. O.

Врач клинической лабораторной диагностики лаборатории иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

Doctor of Laboratory Diagnostics, Laboratory of Blood and Marrow Cell Immunophenotyping, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Васильева

В. А.

Vasilieva

V. A.

Кандидат медицинских наук, заведующая отделением иммунохимиотерапии с дневным стационаром для больных после ТКМ.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PhD (Medicine), Head, Department of Immunochemotherapy with Daytime Hospital for posttransplant patients, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Дубняк

Д. С.

Dubnyak

D. S.

Врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

Clinical Hematologist, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Масликова

У. В.

Maslikova

U. V.

Врач-гематолог отделения интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

Cinical Hematologist, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Гальцева

И. В.

Galtseva

I. V.

Кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PhD (Medicine), Head, Laboratory of Blood and Marrow Cell Immunophenotyping, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Кузьмина

Л. А.

Kuzmina

L. A.

Кандидат медицинских наук, заведующая отделением интенсивной высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PhD (Medicine), Head, Department of Intensive High-Dose Chemotherapy and Bone Marrow Transplantation, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Паровичникова

Е. Н.

Parovichnikova

E. N.

Доктор медицинских наук, заведующая отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и ТКМ.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PhD, MD (Medicine), Head, Department of Chemotherapy of Hemoblastoses, Depressions of Hematopoiesis and HSCT, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Савченко

В. Г.

Savchenko

V. G.

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор.

125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, 4.

PhD, MD (Medicine), Professor, Full Member, Russian Academy of Sciences, General Director, National Research Center for Hematology.

125167, Moscow, Novy Zykovsky lane, 4.

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии Министерства здравоохранения РФРоссияNational Research Center for HematologyRussian Federation

2021

15112021

23511251136

2021

Михальцова Е.Д., Попова Н.Н., Дроков М.Ю., Капранов Н.М., Давыдова Ю.О., Васильева В.А., Дубняк Д.С., Масликова У.В., Гальцева И.В., Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г.

Mikhaltsova E.D., Popova N.N., Drokov M.Y., Kapranov N.M., Davydova Y.O., Vasilieva V.A., Dubnyak D.S., Maslikova U.V., Galtseva I.V., Kuzmina L.A., Parovichnikova E.N., Savchenko V.G.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.mimmun.ru/mimmun/article/view/2167

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — одно из наиболее частых осложнений при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Основными препаратами профилактики остаются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин А, такролимус), метотрексат, микофенолата мофетил. С распространением режимов пониженной интенсивности кондиционирования широко стал применяться антитимоцитарный глобулин. Однако было отмечено «негативное» влияние на реконституцию Т-клеточного звена иммунитета, что увеличивает риск тяжелых инфекционных осложнений и рецидива заболевания. С увеличением количества трансплантаций от альтернативных (частично-совместимых и гаплоидентичных) доноров, в качестве профилактики начал широко использоваться циклофосфамид (ЦФ).

Цель — изучить восстановление клеточного звена иммунной системы у пациентов после алло-ТГСК при использовании различных схем профилактики РТПХ в том числе и режимах, в которых используется посттрансплантационный ЦФ.

В исследование было включено 44 пациента, разделенные на 2 группы: стандартная иммуносупрессивная терапия, антититмоцитарный глобулин, циклоспорин А, метотрексат, микофенолата мо-фетил. Вторая группа больных включала пациентов, которым в качестве иммуносупрессивной терапии применялся ЦФ в комбинации с другими препаратами (циклоспорин А, микофенолата мофетил, метотрексат). Методом многоцветной проточной цитометрии в контрольные сроки (+14, +30, +60, +90 дней) исследовался субпопуляционный состав лейкоцитов.

Абсолютное число CD4+ клеток у реципиентов КМ, получивших посттрансплантационный ЦФ, в сравнении с классической иммуносупрессивнй терапией, было достоверно ниже на +14 и +30 дней.

Однако на более поздних сроках (на +60, +90 дней) эти различия исчезали. Кроме того, у реципиентов КМ, у которых применялся ЦФ, абсолютное число CD8+ клеток было достоверно выше на +60 дней в сравнении с группой больных на стандартной профилактике. У реципиентов СКК реконституция исследуемых субпопуляций лимфоцитов достоверно не отличалась, в зависимости от режима профилактики реакции «трансплантат против хозяина».

Применение ЦФ в комбинации с КМ, как источником стволовых клеток, приводит к значимому снижению числа клеток отдельных субпопуляций (CD4+; CD8+; NK-клетки) в ранние сроки после алло-ТГСК. Применение ЦФ в комбинации с СКК в качестве источника трансплантата иммунологически является более целесообразным

The graft-versus-host disease (GVHD) is among the most common complications after hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). The main tools for GVHD prevention remain calcineurin inhibitors (cyclosporin A, tacrolimus), methotrexate, mycophenolate mofetil. Upon implementation of reduced-intensity conditioning regimens, antithymocyte globulin was widely introduced. However, negative effects upon reconstitution of T-cell immunity have been noted, thus increasing risk of severe infectious complications and disease relapse. With extended practice of HSCT from alternative (partially matched or haploidentical) donors, cyclophosphamide was increasingly used. Our aim was to study reconstitution of immune cell subpopulations in the patients undergoing bone marrow transplantation (BMT), when using different GVHD prophylaxis regimens, including the schedules with post-transplant CP usage. The study concerned 44 cases classified into 2 groups. The first one included patients with standard immunosuppressive therapy, antithymocyte therapy, cyclosporine A, methotrexate, mycophenolate mofetil. The second group included the patients who received CP as immunosuppressive drug combined with other treatments (cyclosporine A, methotrexate, mycophenolate mofetil). At specified control terms, (D+14, +30, +60, +90) the blood leukocyte subpopulations were assayed by means of multicolor flow cytometry. Absolute counts of CD4+ cells in HSCT recipients treated with CP post-BMT proved to be sufficiently lower at D+14 and +30, than in those treated with classical immunosuppressive therapy. However, at later terms, (D+60, +90), these differences were not observed. Moreover, in CP-treated bone marrow recipients, absolute numbers of CD8+ cells was significantly higher, compared to the patients who received conventional GVHD prophylaxis. Reconstitution of the studied lymphocyte populations in hematopoietic cell recipients did not depend on the GVHD prophylaxis regimen. Usage of CP combined with bone marrow as a source of stem cells, brings about sufficient decrease of some cell populations (CD4+; CD8+; NK cells) at early terms post-transplant. Administration of CP combined with hematopoietic stem cells as the source of hematopoietic graft seems to be more reasonable.

трансплантация костного мозгареакция «трансплантат против хозяина»посттрансплантационный циклофосфамидпроточная цитометриягаплоидентичная трансплантацияиммунофенотипирование

bone marrow transplantationgraft versus host diseasepost-transplant cyclophosphamideflow cytometryhaploidentical transplantationimmunophenotyping

References1

Ando T., Tachibana T., Tanaka M., Suzuki T., Ishiyama Y., Koyama S., Ogusa E., Numata A., Matsumoto K., Kanamori H., Nakajima H. Impact of graft sources on immune reconstitution and survival outcomes following allogeneic stem cell transplantation. Blood Adv., 2020, Vol. 4, no. 2, pp. 408-419.

Asai O., Longo D.L., Tian Z.G., Hornung R.L., Taub D.D., Ruscetti F.W., Murphy W.J. Suppression of graft-versus-host disease and amplification of graft-versus-tumor effects by activated natural killer cells after allogeneic bone marrow transplantation. J. Clin. Invest., 1998, Vol. 101, no. 9, pp. 1835-1842.

Bacigalupo A. ATG in allogeneic stem cell transplantation: standard of care in 2017? Counterpoint. Blood Adv., 2017, Vol. 1, no. 9, pp. 569-572.

Bacigalupo A., Dominietto A., Ghiso A., di Grazia C., Lamparelli T., Gualandi F., Bregante S., van Lint M.T., Geroldi S., Luchetti S., Grasso R., Pozzi S., Colombo N., Tedone E., Varaldo R., Raiola A.M. Unmanipulated haploidentical bone marrow transplantation and post-transplant cyclophosphamide for hematologic malignanices following a myeloablative conditioning: an update. Bone Marrow Transplant., 2015, Vol. 50, Suppl. 2, no. S2, pp. S37-S39.

Bosch M., Dhadda M., Hoegh-Petersen M., Liu Y., Hagel L.M., Podgorny P., Ugarte-Torres A., Khan F.M., Luider J., Auer-Grzesiak I., Mansoor A., Russell J.A., Daly A., Stewart D.A., Maloney D., Boeckh M., Storek J. Immune reconstitution after anti-thymocyte globulin-conditioned hematopoietic cell transplantation. Cytotherapy, 2012, Vol. 14, no. 10, pp. 1258-1275.

Bourgeois C. T cell homeostasis in steady state and lymphopenic conditions. Immunol. Lett., 2006, Vol. 107, no. 2, pp. 89-92.

Chhabra S., Liu Y., Hemmer M.T., Costa L., Pidala J.A., Couriel D.R., Alousi A.M., Majhail N.S., Stuart R.K., Kim D., Ringden O., Urbano-Ispizua A., Saad A., Savani B.N., Cooper B., Marks D.I., Socie G., Schouten H.C., Schoemans H., Abdel-Azim H., Yared J., Cahn J.Y., Wagner J., Antin J.H., Verdonck L.F., Lehmann L., Aljurf M.D., MacMillan M.L., Litzow M.R., Solh M.M., Qayed M., Hematti P., Kamble R.T., Vij R., Hayashi R.J., Gale R.P., Martino R., Seo S., Hashmi S.K., Nishihori T., Teshima T., Gergis U., Inamoto Y., Spellman S.R., Arora M., Hamilton B.K. Comparative analysis of calcineurin inhibitor-based methotrexate and mycophenolate mofetil-containing regimens for prevention of graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2019, Vol. 25, no. 1, pp. 73-85.

Ciurea S.O., Mulanovich V., Saliba R.M., Bayraktar U.D., Jiang Y., Bassett R., Wang S.A., Konopleva M., Fernandez-Vina M., Montes N., Bosque D., Chen J., Rondon G., Alatrash G., Alousi A., Bashir Q., Korbling M., Qazilbash M., Parmar S., Shpall E., Nieto Y., Hosing C., Kebriaei P., Khouri I., Popat U., de Lima M., Champlin R.E. Improved early outcomes using a T Cell replete graft compared with T Cell depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2012, Vol. 18, no. 12, pp. 1835-1844.

Cooley S., McCullar V., Wangen R., Bergemann T.L., Spellman S., Weisdorf D.J., Miller J.S. KIR reconstitution is altered by T cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation. Blood, 2005, Vol. 106, no. 13, pp. 4370-4376.

Cooper M.A., Bush J.E., Fehniger T.A., Vandeusen J.B., Waite R.E., Liu Y., Aguila H.L., Caligiuri M.A. In vivo evidence for a dependence on interleukin 15 for survival of natural killer cells. Blood, 2002, Vol. 100, no. 10, pp. 3633-3638.

Duver Е, WeiEbrich B., Eyrich M., Wolfl M., Schlegel P.G., Wiegering V Viral reactivations following hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients - a single center 11-year analysis. PLoS ONE, 020, Vol. 15, no. 2, e0228451. doi: 10.1371/journal.pone.0228451.

Dvorak C.C., Wright N.B., Wong W.B., Kristovich K.M., Matthews E.W., Weinberg K.I., Amylon M.D., Agarwal R. Safety of hematopoietic stem cell transplantation in children less than three years of age. Pediatr. Hematol. Oncol., 2008, Vol. 25, no. 8, pp. 705-722.

Gao F., Ye Y., Gao Y., Huang H., Zhao Y. Influence of KIR and NK cell reconstitution in the outcomes of hematopoietic stem cell transplantation. Front. Immunol., 2020, Vol. 11. 2022. doi: 10.3389/fimmu.2020.02022.

Hahn T., McCarthy P.L., Zhang M.J., Wang D., Arora M., Frangoul H., Gale R.P., Hale G.A., Horan J., Isola L., Maziarz R.T., van Rood J.J., Gupta V, Halter J., Reddy V, Tiberghien P, Litzow M., Anasetti C., Pavletic S., Ringden O. Risk factors for acute graft-versus-host disease after human leukocyte antigen-identical sibling transplants for adults with leukemia. J. Clin. Oncol., 2008, Vol. 26, no. 35, pp. 5728-5734.

Kastan M.B., Schlaffer E., Russo J.E., Colvin O.M., Civin C.I., Hilton J. Direct demonstration of elevated aldehyde dehydrogenase in human hematopoietic progenitor cells. Blood, 1990, Vol. 75, pp. 1947-1950.

Kekre N., Zhang Y., Zhang M.J., Carreras J., Ahmed P., Anderlini P., Atta E.H., Ayas M., Boelens J.J., Bonfim C., Deeg J.H., Kapoor N., Lee J.W., Nakamura R., Pulsipher M.A., Eapen M., Antin J.H. Effect of antithymocyte globulin source on outcomes of bone marrow transplantation for severe aplastic anemia. Haematologica, 2017, Vol. 102, no. 7, pp. 1291-1298.

Kolb H.J. Graft-versus-leukemia effects of transplantation and donor lymphocytes. Blood, 2008, Vol. 112, pp. 4371-4383.

Ludajic K., Balavarca Y., Bickeboller H., Rosenmayr A., Fae I., Fischer G.F., Kouba M., Pohlreich D., Kalhs P, Greinix H.T. KIR genes and KIR ligands affect occurrence of acute GVHD after unrelated, 12/12 HLA matched, hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 2009, Vol. 44, no. November 2008, pp. 97-103.

Luznik L., O'Donnell P.V., Symons H.J., Chen A.R., Leffell M.S., Zahurak M., Gooley T.A., Piantadosi S., Kaup M., Ambinder E, Huff C.A., Matsui W, Bolanos-Meade J., Borrello I., Powell J.D., Harrington E., Warnock S., Flowers M., Robert A., Sandmaier B.M., Storb R.F., Jones R.J., Fuchs E.J. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol. Blood Marrow Transplant., 2009, Vol. 14, no. 6, pp. 641-650.

Luznik L., O'Donnell P.V., Symons H.J., Chen A.R., Susan M., Zahurak M., Gooley T.A., Piantadosi S., Kaup M., Ambinder F., Huff C.A., Matsui W., Bolanos-Meade J., Borrello I., Powell J.D., Harrington E., Warnock S., Flowers M., Brodsky R.A., Sandmaier B.M., Storb R.F., Jones R.J., Fuchs E.J. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol. Blood Marrow Transplant., 2008, Vol. 14, pp. 641-650.

Mathisen M.S., Ravandi F. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in aplastic anemia. N. Engl. J. Med., 201, Vol. 365, no. 19, 1842; author reply pp. 1843-1844.

Murphy W.J., Bennett M., Kumar V., Longo D.L. Donor-type activated natural killer cells promote marrow engraftment and B cell development during allogeneic bone marrow transplantation. J. Immunol., 1992, Vol. 148, no. 9, pp. 2953-2960.

Ogonek J. Immune reconstitution after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 507. doi: 10.3389/fimmu.2016.00507.

Olson J.A., Leveson-Gower D.B., Gill S., Baker J., Beilhack A., Negrin R.S. NK cells mediate reduction of GVHD by inhibiting activated, alloreactive T cells while retaining GVT effects. Blood, 2010, Vol. 115, no. 21, pp. 4293-4301.

Pihusch R., Holler E., Muhlbayer D., Gohring P, Stotzer O., Pihusch M., Hiller E., Kolb H.J. The impact of antithymocyte globulin on short-term toxicity after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant., 2002, Vol. 30, no. 6, pp. 347-354.

Ram R., Storb R. Pharmacologic prophylaxis regimens for acute graft-versus-host disease: past, present and future. Leuk. Lymphoma, 2013, Vol. 54, no. 8, pp. 1591-1601.

Retiere C., Willem C., Guillaume T., Vie H., Gautreau-Rolland L., Scotet E., Saulquin X., Gagne K., Bene M.C., Imbert B.M., Clemenceau B., Peterlin P., Garnier A., Chevallier P. Impact on early outcomes and immune reconstitution of highdose post-transplant cyclophosphamide vs anti-thymocyte globulin after reduced intensity conditioning peripheral blood stem cell allogeneic transplantation. Oncotarget, 2018, Vol. 9, no. 14, pp. 11451-11464.

Servais S., Lengline E., Porcher R., Carmagnat M., de Latour R.P., Robin M., de Fontebrune F.S., Clave E., Maki G., Granier C., Xhaard A., Dhedin N., Molina J.M., Toubert A., Moins-Teisserenc H., Socie G. Long-term immune reconstitution and infection burden after mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant., 2014, Vol. 20, no. 4, pp. 507-517.

Servais S., Menten-Dedoyart C., Beguin Y., Seidel L., Gothot A., Daulne C., Willems E., Delens L., Humblet-Baron S., Hannon M., Baron F. Impact of pre-transplant anti-T Cell globulin (ATG) on immune recovery after myeloablative allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. PLoS ONE, 2015, Vol. 10, no. 6, e0130026. doi: 10.1371/journal.pone.0130026.

Storb R., Deeg H.J., Whitehead J., Appelbaum F., Beatty P., Bensinger W., Buckner C.D., Clift R., Doney K., Farewell V., Hansen J., Hill R., Lum L., Martin P., McGuffin R., Sanders J., Stewart P., Sullivan K., Witherspoon R., Yee G., Thomas E.D. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia. N. Engl. J. Med., 1986, Vol. 314, no. 12, pp. 729-735.

Tomita H., Tanaka K., Hisamatsu K., Hara A. The role of aldehyde dehydrogenase 1A1 in stem cells and cancer. Oncotarget, 201, Vol. 7, no. 10, pp. 11018-11032.

Ureshino H., Shindo T., Sano H., Kubota Y., Ando T., Kidoguchi K., Kusaba K., Itamura H., Kojima H., Kusunoki Y., Miyazaki Y., Kojima K., Tanaka H., Saji H., Oshima K., Kimura S. Reconstitution of NK cells expressing KIR3DL1 is associated with reduced NK cell activity and relapse of CML after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Int. J. Hematol., 2020, Vol. 111, no. 5, pp. 733-738.

Walker I., Panzarella T., Couban S., Couture F., Devins G., Elemary M., Gallagher G., Kerr H., Kuruvilla J., Lee S.J., Moore J., Nevill T., Popradi G., Roy J., Schultz K.R., Szwajcer D., Toze C., Foley R. Pretreatment with antithymocyte globulin versus no anti-thymocyte globulin in patients with haematological malignancies undergoing haemopoietic cell transplantation from unrelated donors: a randomised, controlled, open-label, phase 3, multicentre trial. Lancet Oncol., 2016, Vol. 17, no. 2, pp. 164-173.

Yu C., Seidel K., Nash R.A., Deeg H.J., Sandmaier B.M., Barsoukov A., Santos E., Storb R. Synergism between mycophenolate mofetil and cyclosporine in preventing graft-versus-host disease among lethally irradiated dogs given DLA-nonidentical unrelated marrow grafts. Blood, 1998, Vol. 91, no. 7, pp. 2581-2587.

Zecca M., Prete A., Rondelli R., Lanino E., Balduzzi A., Messina C., Fagioli F. Chronic graft-versus-host disease in children : incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood, 2016, Vol. 100, no. 4, pp. 1192-1201.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.