IgM- и IgA-ответ перитонеальных B-1 клеток на Т-независимый антиген второго рода в присутствии γδT клеток in vitro

IgA является важным компонентом мукозальной системы организма, поскольку ограничивает поступление патогенов в кровоток. С нарушениями в синтезе IgA могут быть связаны такие воспалительные заболевания кишечника, как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. В кишечнике источником IgA являются как B1-клетки, так и В2-клетки. Особое внимание уделяется B1-клеткам, благодаря их способности отвечать преимущественно на Т-независимые антигены второго типа и вырабатывать естественные антитела. B1-клетками образуется около 50% всех IgA в кишечнике, в числе которых есть и специфические антитела к компонентам микроорганизмов, содержащихся на слизистых в желудочно-кишечном тракте. Механизм образования IgA T-независимым способом исследован не достаточно полно. Имеется предположение, что помощь в переключении на синтез IgA могут оказывать γδТ-клетки. В пользу этого предположения может свидетельствовать совместная локализация с В1-лимфоцитами в слизистой оболочке кишечника и участие наравне с В1-клетками в формировании первой линии защиты от патогенов. Кроме того, обе эти субпопуляции лимфоцитов появляются в онтогенезе первыми, раньше «классических» В2- и αβТ-клеток. Исходя из этого, было сделано предположение, что γδT-лимфоциты могут быть вовлечены в процессы индукции и/или регуляции образования IgM и IgA B1-клетками при ответе на ТН2-антигены.

В настоящей работе было проведено исследование воздействия γδТ-клеток на образование В1- лимфоцитами IgA- и IgM-продуцентов in vitro в ответ на α(1,3)-декстран. Также было проведено исследование динамики экспрессии мРНК тяжелых цепей IgM и IgA B1-клетками в культурах в разные сроки после помещения в систему in vitro.

В ходе исследования было получено, что при совместном культивировании B1-клеток с 20% γδТлимфоцитов не происходит увеличения числа специфичных к декстрану IgM-продуцентов. Экспрессия мРНК тяжелой цепи IgM в совместной культуре в ответ на декстран также была сниженной, по сравнению с ответом чистой культуры B1-клеток. Вопреки ранее сделанному предположению, присутствие γδТ-лимфоцитов в культуре не увеличивало образование IgA-продуцентов. Полученные данные свидетельствуют о проявлении регуляторных свойств γδТ-лимфоцитов при ответе B1-клеток на Т-независимые антигены. 

1. Гаврилова М.В., Снегирева Н.А., Сидорова Е.В. Влияние Breg и IL-10 на гуморальный иммунный ответ // Медицинская иммунология, 2016. Т. 18, № 4. C. 331-338. doi: 10.15789/1563-0625-2016-4-331-338.

2. Гаврилова М.В., Чернышова И.Н., Хоченков Д.А., Сидорова Е.В. Клеточные взаимодействия при ответе на T-независимые антигены 2-го типа in vitro // Медицинская иммунология, 2013. Т. 15, № 4. С. 325-334. doi: 10.15789/1563-0625-2013-4-325-334.

3. Дьяков И.Н., Гаврилова М.В., Чернышова И.Н., Сидорова Е.В. Влияние микроокружения на функциональную активность В-лимфоцитов мыши // Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии, 2008. Т. 25, № 5. С. 360-366.

4. Дьяков И.Н., Григорьев И.В., Сидорова Е.В., Чернышова И.Н. Функциональная активность в-клеток мыши. Роль микроокружения // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10, № 1. С. 51-58. doi: 10.15789/1563-0625-2008-1-51-58.

5. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Том 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. М.: ВПК, 2007. 448 с.

6. Молекулярные и клеточные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунокоррекции (экспериментальные модели) // Медицинская иммунология, 2015. Т. 17, № 3s. С. 9-56. doi.:10.15789/1563-0625- 2015-3s-9-56.

7. Нижегородова Д.Б., Зафранская М.М. γδТ-лимфоциты: общая характеристика, субпопуляционный состав, биологическая роль и функциональные особенности // Медицинская иммунология, 2009. Т. 11, № 2-3. С. 115-130. doi: 10.15789/1563-0625-2009-2-3-115-130.

8. Чернышова И.Н., Гаврилова М.В., Сидорова Е.В. Модельная система для изучения клеточных взаимодействий и механизмов иммунного ответа на T-независимые антигены 2-го типа in vitro // Биологические мембраны: журнал мембранной и клеточной биологии, 2010. Т. 27, № 5. С. 1-7.

9. Allaire J.M., Crowley S.M., Law H.T., Chang S.Y., Ko H.J., Vallance B.A. The intestinal epithelium: central coordinator of mucosal immunity. Trends Immunol., 2018, Vol. 39, no. 9, pp. 677-696.

10. Aziz M., Holodick N.E., Rothstein T.L., Wang P. The role of B-1 cells in inflammation. Immunol. Res., 2015, Vol. 63, no. 1-3, pp. 153-166.

11. Baumgarth N. The double life of a B-1 cell: self-reactivity selects for protective effector functions. Nat. Rev. Immunol., 2011, Vol. 11, no. 1, pp. 34-46.

12. Born W.K., Huang Y., Reinhardt R.L., Huang H., Sun D., O’Brien R.L. γδ T Cells and B Cells. Adv. Immunol., 2017, Vol. 134, pp. 1-45.

13. Born W., Cady C., Jones-Carson J., Mukasa A., Lahn M., O’Brien R. Immunoregulatory functions of gammadelta T cells. Adv. Immunol., 1999, Vol. 71, pp. 77-144.

14. Chien Y.H., Meyer C., Bonneville M. γδ T cells: first line of defense and beyond. Annu. Rev. Immunol., 2014, Vol. 32, pp. 121-155.

15. Fagarasan S., Honjo T. Regulation of IgA synthesis at mucosal surfaces. Curr. Opin. Immunol., 2004, Vol. 16, no. 3, pp. 277-283.

16. Fagarasan S., Honjo T. T-Independent immune response: new aspects of B cell biology. Science, 2000, Vol. 290, no. 5489, pp. 89-92.

17. Fagarasan S., Kawamoto S., Kanagawa O., Suzuki K. Adaptive immune regulation in the gut: T celldependent and T cell-independent IgA synthesis. Annu. Rev. Immunol., 2010, Vol. 28, pp. 243-273.

18. Fagarasan S., Kinoshita K., Muramatsu M., Ikuta K., Honjo T. In situ class switching and differentiation to IgA-producing cells in the gut lamina propria. Nature, 2001, Vol. 413, no. 6856, pp. 639-643.

19. Fay N.S., Larson E.C., Jameson J.M. Chronic inflammation and γδ T Cells. Front. Immunol., 2016, Vol. 7, 210. doi: 10.3389/fimmu.2016.00210.

20. Fujihashi K., McGhee J.R., Kweon M.N., Cooper M.D., Tonegawa S., Takahashi I., Hiroi T., Mestecky J., Kiyono H. gamma/delta T cell-deficient mice have impaired mucosal immunoglobulin A responses. J. Exp. Med., 1996, Vol. 183, no. 4, pp. 1929-1935.

21. Gärdby E., Wrammert J., Schön K., Ekman L., Leanderson T., Lycke N. Strong differential regulation of serum and mucosal IgA responses as revealed in CD28-deficient mice using cholera toxin adjuvant. J. Immunol., 2003, Vol. 170, no. 1, pp. 55-63.

22. Genestier L., Taillardet M., Mondiere P., Gheit H., Bella C., Defrance T. TLR agonists selectively promote terminal plasma cell differentiation of B cell subsets specialized in thymus-independent responses. J. Immunol., 2007, Vol. 178, no. 12, pp. 7779-7786.

23. Huang, Y., Getahun, A., Heiser, R.A., Detanico, T., Aviszus, K., Kirchenbaum, G. et al. Gammadelta T cells shape preimmune peripheral B cell populations. J. Immunol., 2016, Vol. 196, pp. 217-231.

24. Kober O.I., Ahl D., Pin C., Holm L., Carding S.R., Juge N. γδ T-cell-deficient mice show alterations in mucin expression, glycosylation, and goblet cells but maintain an intact mucus layer. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2014, Vol. 306, no. 7, pp. G582-G593.

25. Macpherson A.J., Gatto D., Sainsbury E., Harriman G.R., Hengartner H., Zinkernagel R.M. A primitive T cell-independent mechanism of intestinal mucosal IgA responses to commensal bacteria. Science, 2000, Vol. 288, no. 5474, pp. 2222-2226.

26. Mann E.R., McCarthy N.E., Peake S.T., Milestone A.N., Al-Hassi H.O., Bernardo D., Tee C.T., Landy J., Pitcher M.C., Cochrane S.A., Hart A.L., Stagg A.J., Knight S.C. Skin- and gut-homing molecules on human circulating γδ T cells and their dysregulation in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Immunol., 2012, Vol. 170, no. 2, pp. 122-130.

27. Meyer-Bahlburg A. B-1 cells as a source of IgA. Ann. N.-Y. Acad. Sci., 2015, Vol. 1362, pp. 122-131.

28. Mond J.J., Vos Q., Lees A., Snapper C.M. T cell independent antigens. Curr. Opin. Immunol., 1995, Vol. 7, no. 3, pp. 349-354.

29. Nielsen M.M., Witherden D.A., Havran W.L. γδ T cells in homeostasis and host defence of epithelial barrier tissues. Nat. Rev. Immunol., 201, Vol. 17, no. 12, pp. 733-745.

30. Pabst O. New concepts in the generation and functions of IgA. Nat. Rev. Immunol., 2012, Vol. 12, no. 12, pp. 821-832.

31. Paul S., Lal G. Regulatory and effector functions of gamma-delta (γδ) T cells and their therapeutic potential in adoptive cellular therapy for cancer. Int. J. Cancer, 2016, Vol. 139, no. 5, pp. 976-985.

32. Rezende R.M., Lanser A.J., Rubino S., Kuhn C., Skillin N., Moreira T.G., Liu S., Gabriely G., David B.A., Menezes G.B., Weiner H.L. γδ T cells control humoral immune response by inducing T follicular helper cell differentiation. Nat. Commun., 2018, Vol. 9, no. 1, 3151. doi: 10.1038/s41467-018-05487-9.

33. Rothstein T.L., Griffin D.O., Holodick N.E., Quach T.D., Kaku H. Human B-1 cells take the stage. Ann. N.-Y. Acad. Sci., 2013, Vol. 1285, pp. 97-114.

34. Roy B., Agarwal S., Brennecke A., Krey M., Pabst O., Düber S., Weiss S. B-1-cell subpopulations contribute differently to gut immunity. Eur. J. Immunol., 2013, Vol. 43, pp. 2023-2032.

35. Shao W., Zhang C., Liu E., Zhang L., Ma J., Zhu Z., Gong X., Qin Z., Qiu X. Identification of liver epithelial cell-derived Ig expression in μ chain-deficient mice. Sci. Rep., 2016, Vol. 6, 23669. Available at: https://www.nature.com/articles/srep23669.

36. Shimomura Y., Mizoguchi E., Sugimoto K., Kibe R., Benno Y., Mizoguchi A., Bhan A.K. Regulatory role of B-1 B cells in chronic colitis. Int. Immunol., 2008, Vol. 20, no. 6, pp. 729-737.

37. Singh K., Chang C., Gershwin M.E. IgA deficiency and autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2014, Vol. 13, pp. 163-177.

38. Snegireva N., Gavrilova M., Sidorova E. Isolation of γδT cells from mouse small intestine. Open J. Immunol., 2013, Vol. 3, No.4, 221-223.

39. Tougaard P., Skov S., Pedersen A.E., Krych L., Nielsen D.S., Bahl M.I., Christensen E.G., Licht T.R., Poulsen S.S., Metzdorff S.B., Hansen A.K., Hansen C.H. TL1A regulates TCRγδ+ intraepithelial lymphocytes and gut microbial composition. Eur. J. Immunol., 2015, Vol. 45, no. 3, pp. 865-875.

40. van Praet J.T., Donovan E., Vanassche I., Drennan M.B., Windels F., Dendooven A., Allais L., Cuvelier C.A., van de Loo F., Norris P.S., Kruglov A.A., Nedospasov S.A., Rabot S., Tito R., Raes J., Gaboriau-Routhiau V., Cerf-Bensussan N., van de Wiele T., Eberl G., Ware C.F., Elewaut D. Commensal microbiota influence systemic autoimmune responses. EMBO J., 2015, Vol. 34, no. 4, pp. 466-474.

41. Watanabe N., Ikuta K., Fagarasan S., Yazumi S., Chiba T., Honjo T. Migration and differentiation of autoreactive B-1 cells induced by activated gamma/delta T cells in antierythrocyte immunoglobulin transgenic mice. J. Exp. Med., 2000, Vol. 192, no. 11, pp. 1577-1586.