Иммунный ответ при атопическом дерматите. Основные патогенетические механизмы и корреляции стадийности в возрастном аспекте. Взаимосвязь с системными процессами дерматологического и недерматологического профиля

Атопический дерматит – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний кожи, обусловлено как терминальными дефектами дифференцировки кератиноцитов, так и выраженными иммунными реакциями 2-го типа. Атопический дерматит – достаточно гетерогенное заболевание, в зависимости от возрастного подтипа, вызванное активацией Th22-, Th17/ IL-23- и Th1-пути цитокинов. Клинические исследования с применением классической и таргетной терапии помогли выяснить вклад различных иммунных осей в фенотип заболевания.

Представлена современная теория опосредованности активации Th2-реакций за счет врожденных лимфоидных клеток 2-й группы. Описаны корреляции иммунного ответа при острых (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31, CCL18, IL-22, белки S100A) и хронических (IFNγ, CXCL9 и CXCL10) проявлениях атопического дерматита. Обсуждается теория взаимосвязи клинических проявлений и сверхэкспрессии ряда цитокинов (IL-4, IL-13). Показана корреляция фенотипа периферической крови при атопическом дерматите раннего детского возраста и у взрослых пациентов с выработкой отдельных сывороточных биомаркеров. В дополнение к избыточной выработке Th17, раннее начало атопического дерматита у детей коррелировало с повышенными уровнями антимикробных пепдидов, что может служить сигнальным маркером, запускающим заболевание. В статье даны сведения о взаимосвязи атопического дерматита с другими системными неаллергическими процессами и заболеваниями (псориаз, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение). Несмотря на разную полярность Т-клеток при атопическом дерматите и псориазе и разные группы вырабатываемых цитокинов при данных заболеваниях (псориаз в значительной степени обусловлен Th17 и связанной с ними активацией IL-17, атопический дерматит – следствие доминирования Th2, и связанной с ними избыточной продукцией IL-4 и IL-13), оба заболевания демонстрируют активацию Th1 и Th22 с повышением продукции интерферона-γ и IL-22 соответственно. В статье также описана интересная гипотеза влияния белка TWEAK на течение атопического дерматита и псориаза. Кератиноциты и фибробласты кожи в ответ на повышенную активность TWEAK производят ряд хемоатрактивных и провоспалительных факторов, обычно встречающихся при атопическом дерматите и псориазе, в частности IL-13 и IL-17. Изолированно TWEAK не является этиологическим фактором атопического дерматита или псориаза, но он вызывает продукцию хемокинов, которые способствуют хемотаксису патогенных воспалительных клеток в кожу. При дальнейшем изучении данного патогенетического фактора станет возможным синтезировать новый таргетный препарат для лечения атопического дерматита и псориаза. 

1. Дрождина М.Б., Кошкин С.В. Атопический дерматит. Киров, 2018. 136 с.

2. Дрождина М.Б., Суслова Е.В. Новейшие клинико-эпидемиологические данные, влияние экспосома и патогенетических факторов на развитие атопического дерматита. Доказательные методы терапии атопического дерматита в современных условиях // Медицинский вестник Северного Кавказа, 2021. Т. 1, № 1. С. 102-112.

3. Кошкин С.В., Дрождина М.Б. Атопический дерматит: руководство. Москва, 2019. 112 с.

4. Bonefeld C.M., Geisler C. The role of innate lymphoid cells in healthy and inflamed skin. Immunol. Lett., 2016, Vol. 179, pp. 25-28.

5. Bruggen M.C., Bauer W.M., Reininger B., Clim E., Captarencu C., Steiner G.E. et al. In situ mapping of innate lymphoid cells in human skin: evidence for remarkable differences between normal and inflamed skin. J. Invest. Dermatol., 2016, Vol. 136, no. 12, pp. 2396-2405.

6. Chen L., Overbergh L., Mathieu C., Chan L.S. The development of atopic dermatitis is independent of immunoglobulin E up-regulation in the K14-IL-4 SKH1 transgenic mouse model. Clin. Exp. Allergy, 2008, Vol. 38, no. 8, pp. 1367-1380.

7. Czarnowicki T., Esaki H., Gonzalez J., Malajian D., Shemer A., Noda S. et al. Early pediatric atopic dermatitis shows only a cutaneous lymphocyte antigen (CLA)(+) TH2/TH1 cell imbalance, whereas adults acquire CLA(+) TH22/TC22 cell subsets. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 136, no. 4, pp. 941-951.e3.

8. Czarnowicki T., Malajian D., Shemer A., Fuentes-Duculan J., Gonzalez J., Suarez-Farinas M. et al. Skinhoming and systemic T-cell subsets show higher activation in atopic dermatitis versus psoriasis. J. Allergy Clin. Immunol., 2015, Vol. 136, no. 1, pp. 208-211.

9. Danso M.O., van Drongelen V., Mulder, A., van Esch J., Scott H., van Smeden J. et al. TNF-alpha and Th2 cytokines induce atopic dermatitis-like features on epidermal differentiation proteins and stratum corneum lipids in human skin equivalents. J. Invest. Dermatol., 2014, Vol. 134, no. 7, pp. 1941-1950.

10. Dorschner R.A., Lin K.H., Murakami M., Gallo R.L. Neonatal skin in mice and humans expresses increased levels of antimicrobial peptides: innate immunity during development of the adaptive response. Pediatr. Res., 2003, Vol. 53, no. 4, pp. 566-572.

11. Egawa G., Kabashima K. Multifactorial skin barrier deficiency and atopic dermatitis: essential topics to prevent the atopic march. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 2, pp. 350-358.e1.

12. Esaki H., Brunner P.M., Renert-Yuval Y., Czarnowicki T., Huynh T., Tran G. et al. Early onset pediatric atopic dermatitis is Th2, but also Th17 polarized in skin. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 6, pp. 1639-1651.

13. Ezzat M.H., Hasan Z.E., Shaheen K.Y. Serum measurement of interleukin-31 (IL-31) in paediatric atopic dermatitis: elevated levels correlate with severity scoring. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2011, Vol. 25, no. 3, pp. 334-339.

14. Flohr C., Mann J. New insights into the epidemiology of childhood atopic dermatitis. Allergy, 2014, Vol. 69, pp. 3-16.

15. Ganguly D., Chamilos G., Lande R., Gregorio J., Meller S., Facchinetti V. et al. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8. J. Exp. Med., 2009, Vol. 206, no. 9, pp. 1983-1994.

16. Gutowska-Owsiak D., Schaupp A.L., Salimi M., Selvakumar T.A., McPherson T., Taylor S. et al. IL-17 downregulates filaggrin and affects keratinocyte expression of genes associated with cellular adhesion. Exp. Dermatol., 2012, Vol. 21, no. 2, pp. 104-110.

17. Halim T.Y., Steer C.A., Matha L., Gold M.J., Martinez-Gonzalez I., McNagny K.M. et al. Group 2 innate lymphoid cells are critical for the initiation of adaptive T helper 2 cell-mediated allergic lung inflammation. Immunity, 2014, Vol. 40, no. 3, pp. 425-435.

18. Hanifin J.M., Reed M.L., Eczema prevalence impact Working Group. A population-based survey of eczema prevalence in the United States. Dermatitis, 2007, Vol. 18, no. 2, pp. 82-91.

19. Harden J.L., Krueger J.G., Bowcock A.M. The immunogenetics of psoriasis: a comprehensive review. J. Autoimmun., 2015, Vol. 64, pp. 66-73.

20. He J.Q., Chan-Yeung M., Becker A.B., Dimich-Ward H., Ferguson A.C., Manfreda J. et al. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children. Genes Immun., 2003, Vol. 4, no. 5, pp. 385-389.

21. Heil P.M., Maurer D., Klein B., Hultsch T., Stingl G. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course – a randomized, placebo-controlled and double blind pilot study. J. Dtsch Dermatol. Ges., 2010, Vol. 8, no. 12, pp. 990-998.

22. Howell M.D., Kim B.E., Gao P., Grant A.V., Boguniewicz M., Debenedetto A. et al. Cytokine modulation of atopic dermatitis filaggrin skin expression. J. Allergy Clin. Immunol., 2007, Vol. 120, no. 1, pp. 150-155.

23. Iram N., Mildner M., Prior M., Petzelbauer P., Fiala C., Hacker S. et al. Age-related changes in expression and function of Toll-like receptors in human skin. Development, 2012, Vol. 139, pp. 4210-4219.

24. Kanda N., Watanabe S. Increased serum human beta-defensin-2 levels in atopic dermatitis: relationship to IL-22 and oncostatin M. Immunobiology, 2012, Vol. 217, no. 4, pp. 436-445.

25. Kawamoto N., Kaneko H., Takemura M., Seishima M., Sakurai S., Fukao T. et al. Age-related changes in intracellular cytokine profiles and Th2 dominance in allergic children. Pediatr. Allergy Immunol., 2006, Vol. 17, no. 2, pp. 125-133.

26. Kim B.E., Leung D.Y., Boguniewicz M., Howell M.D. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6. Clin. Immunol., 2008, Vol. 126, no. 3, pp. 332-337

27. Kim J., Kim B.E., Lee J., Han Y., Jun H.Y., Kim H. et al. Epidermal thymic stromal lymphopoietin predicts the development of atopic dermatitis during infancy. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 137, no. 4, pp. 1282-1285. e1-4.

28. La Grutta S., Richiusa P., Pizzolanti G., Mattina A., Pajno G.B., Citarrella R. et al. CD4(+) IL-13(+) cells in peripheral blood well correlates with the severity of atopic dermatitis in children. Allergy, 2005, Vol. 60, no. 3, pp. 391-395.

29. Lee C.H., Yu H.S. Biomarkers for itch and disease severity in atopic dermatitis. Curr. Probl. Dermatol., 2011, Vol. 41, pp. 136-148.

30. Lehmann H.S., Heaton T., Mallon D., Holt P.G. Staphylococcal enterotoxin-B-mediated stimulation of interleukin-13 production as a potential aetiologic factor in eczema in infants. Int. Arch. Allergy Immunol., 2004, Vol. 135, no. 4, pp. 306-312.

31. Leonardi S., Cuppari C., Manti S., Filippelli M., Parisi G.F., Borgia F. et al. Serum interleukin 17, interleukin 23, and interleukin 10 values in children with atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS): association with clinical severity and phenotype. Allergy Asthma Proc., 2015, Vol. 36, no. 1, pp. 74-81.

32. Lesiak A., Kuna P., Zakrzewski M., van Geel M., Bladergroen R.S., Przybylowska K. et al. Combined occurrence of filaggrin mutations and IL-10 or IL-13 polymorphisms predisposes to atopic dermatitis. Exp. Dermatol., 2011, Vol. 20, no. 6, pp. 491-495.

33. Leung D.Y., Guttman-Yassky E. Deciphering the complexities of atopic dermatitis: shifting paradigms in treatment approaches. J. Allergy Clin. Immunol., 2014, Vol. 134, no. 4, pp. 769-779.

34. Margolis J.S., Abuabara K., Bilker W., Hoffstad O., Margolis D.J. Persistence of mild to moderate atopic dermatitis. JAMA Dermatol., 2014, Vol. 150, no. 6, pp. 593-600.

35. Nakamura Y., Oscherwitz J., Cease K.B., Chan S.M., Munoz-Planillo R., Hasegawa M. et al. Staphylococcus delta-toxin induces allergic skin disease by activating mast cells. Nature, 2013, Vol. 503, no. 7476, pp. 397-401.

36. Nakazato J., Kishida M., Kuroiwa R., Fujiwara J., Shimoda M., Shinomiya N. Serum levels of Th2 chemokines, CCL17, CCL22, and CCL27, were the important markers of severity in infantile atopic dermatitis. Pediatr. Allergy Immunol., 2008, Vol. 19, no. 7, pp. 605-613.

37. Namkung J.H., Lee J.E., Kim E., Kim H.J., Seo E.Y., Jang H.Y. et al. Association of polymorphisms in genes encoding IL-4, IL-13 and their receptors with atopic dermatitis in a Korean population. Exp. Dermatol., 2011, Vol. 20, no. 11, pp. 915-919.

38. Nomura T., Kabashima K. Advances in atopic dermatitis in 2015. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, Iss. 6, pp. 1548-1555.

39. Novak N., Kruse S., Kraft S., Geiger E., Kluken H., Fimmers R. et al. Dichotomic nature of atopic dermatitis reflected by combined analysis of monocyte immunophenotyping and single nucleotide polymorphisms of the interleukin-4/interleukin-13 receptor gene: the dichotomy of extrinsic and intrinsic atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol., 2002, Vol. 119, no. 4, pp. 870-875.

40. Oliva M., Renert-Yuval Y., Guttman-Yassky E. The ‘omics’ revolution: redefining the understanding and treatment of allergic skin diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 16, no. 5, pp. 469-476.

41. Sidler D., Wu P., Herro R., Claus M., Wolf D., Kawakami Y. et al. TWEAK mediates inflammation in experimental atopic dermatitis and psoriasis. Nat. Commun., 2017, Vol. 8, 15395. doi: 10.1038/NCOMMS15395.

42. Silverberg J.I., Simpson, E.L. Association between obesity and eczema prevalence, severity and poorer health in US adolescents. Dermatitis, 2014, Vol. 25, pp. 172-181.

43. Silverberg J.I. Persistence of childhood eczema into adulthood. JAMA Dermatol., 2014, Vol. 150, no. 6, pp. 591-592.

44. Silverberg J.I., Becker L., Kwasny M., Menter A., Cordoro K.M., Paller A.S. Central obesity and high blood pressure in pediatric patients with atopic dermatitis. JAMA Dermatol., 2015, Vol. 151, no. 2, pp. 144-152.

45. Szegedi K., Kremer A.E., Kezic S., Teunissen M.B., Bos J.D., Luiten R.M. et al. Increased frequencies of IL-31-producing T cells are found in chronic atopic dermatitis skin. Exp. Dermatol., 2012, Vol. 21, no. 6, pp. 431-436.

46. Weidinger S., Novak N. Atopic dermatitis. Lancet, 2016, Vol. 387, no. 10023, pp. 1109-1122.

47. Werfel T., Allam J.P., Biedermann T., Eyerich K., Gilles S., Guttman-Yassky E. et al. Cellular and molecular immunologic mechanisms in patients with atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2016, Vol. 138, no. 2, pp. 336-349.

48. Wu K.G., Li T.H., Chen C.J., Cheng H.I., Wang T.Y. Correlations of serum Interleukin-16, total IgE, eosinophil cationic protein and total eosinophil counts with disease activity in children with atopic dermatitis. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 2011, Vol. 24, no. 1, pp. 15-23.

49. Zhang A., Silverberg J.I. Association of atopic dermatitis with being overweight and obese: a systematic review and metaanalysis. J. Am. Acad. Dermatol., 2015, Vol. 72, no. 4, pp. 606-616.

50. Zheng T., Oh M.H., Oh S.Y., Schroeder J.T., Glick A.B., Zhu, Z. Transgenic expression of interleukin-13 in the skin induces a pruritic dermatitis and skin remodeling. J. Invest. Dermatol., 2009, Vol. 129, no. 3, pp. 742-751.