Поляризация макрофагов при саркоидозе

Саркоидоз представляет собой системное воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием эпителиоидно-клеточных гранулем, мультисистемным поражением с определенной частотой вовлечения различных органов, преимущественно легких (до 90% наблюдений). За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза саркоидоза, установлена важная роль иммунологических, генетических и средовых факторов в развитии данной патологии. Полагают, что ведущим механизмом в патогенезе саркоидоза является аберрантная активация врожденного и адаптивного иммунного ответа на неустановленный антиген(ы), что приводит к развитию гранулематозного воспаления и образованию гранулем. Однако, несмотря на огромное количество проведенных исследований, до конца не определены механизмы и сигнальные пути, контролирующие развитие воспалительного процесса при образовании гранулемы и прогрессировании патологии.

В представленном обзоре литературы рассматривается важная роль различных цитокинов и субпопуляций Т-хелперов при саркоидозе. Особое внимание уделяется клеткам врожденного иммунитета – макрофагам в патогенезе данного заболевания. Указанные клетки играют ключевую роль в процессе формирования саркоидных гранулем и в патогенезе саркоидоза. Популяция макрофагов характеризуется пластичностью и функциональной гетерогенностью. В ответ на различные сигналы микроокружения, макрофаги способны приобретать определенные фенотипы. В обзоре рассмотрены вопросы поляризации макрофагов, изменение фенотипа этих клеток до субпопуляций М1 (М1-фенотип; классически активированные; провоспалительные) и М2 (М2-фенотип; альтернативно активированные, противовоспалительные). Эти две популяции клеток характеризуются экспрессией разных маркеров на своей поверхности, которые позволяют дифференцировать эти клетки друг от друга. Проведен анализ данных литературы об уровнях ключевых поляризационных для макрофагов цитокинов и клетках-продуцентах этих цитокинов у больных саркоидозом, при остром и хроническом течении заболевания.

Отмечены важные аспекты альтернативной активации макрофагов фенотипа М2 и подразделение их на подтипы: М2а, М2b, М2с, М2d. Рассмотрены особенности активации различных подтипов макрофагов при данном гранулематозе и их важное значение при развитии и прогрессировании патологии. Изучение роли фенотипов макрофагов, понимание механизмов, посредством которых происходит активация и модуляция фенотипов этих клеток в различных условиях микроокружения, может способствовать разработке и внедрению в клиническую практику новых терапевтических подходов для лечения саркоидоза и многих других форм патологий.

1. Визель А.А., Визель И.Ю. Саркоидоз в выступлениях и публикациях ежегодной конференции Американского торакального общества (ATS 2016) // Русский медицинский журнал, 2017. № 3. С. 206-210.

2. Визель А.А., Созинов А.С., Визель Е.А. Саркоидное гранулематозное воспаление при проведении противовирусной терапии // Пульмонология, 2009. Т. 3. С. 119-123.

3. Сесь Т.П. Особенности воспалительного процесса при саркоидозе легких // Цитокины и воспаление, 2002. № 3. С. 3-6.

4. Лямина С.В., Малышев И.Ю. Поляризация макрофагов в современной концепции формирования иммунного ответа // Медицинские науки, 2014. № 10. С. 930-935.

5. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии. Патогенез, 2008. Т. 6, № 4. С. 31-39.

6. Фрейдлин И.С., Старикова Э.А., Лебедева А.М. Преодоление защитных функций макрофагов факторами вирулентности Streptococcus pyogenes // Бюллетень сибирской медицины, 2019. Т. 18, № 1. С. 109-118. [Freydlin I.S., Starikova E.A., Lebedeva A.M. Overcoming the protective functions of macrophages by Streptococcus pyogenes virulence factors. Byulleten sibirskoy meditsiny = Bulletin of Siberian Medicine, 2019, Vol. 18, no. 1, pp. 109- 118. (In Russ.)]

7. Фролова Т.И., Дорошенкова А.Е., Шаповалова Т.В., Ставицкая Н.В. Значение иммунопатогенетических исследований для ранней диагностики саркоидоза и туберкулеза органов дыхания // Пермский медицинский журнал, 2012. Т. 29, № 4. С. 78-84.

8. Шварц Я.Ш., Свистельник А.В. Функциональные фенотипы макрофагов и концепция М1-М2-поляризации. Ч. I. провоспалительный фенотип // Биохимия, 2012. Т. 77, № 3. С. 312-329.

9. Якушенко Е.В., Лопатникова Ю.А., Сенников С.В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе // Медицинская иммунология, 2005. Т. 7, № 4. C. 355-364. doi: 10.15789/1563-0625-2005-4-355-364.

10. Abedini A., Naderi Z., Kiani A., Marjani M., Mortaz E., Ghorbani F. The evaluation of interleukin-4 and interleukin-13 in the serum of pulmonary sarcoidosis and tuberculosis patients. J. Res. Med. Sci. 2020, Vol. 25, 24. doi: 10.4103/jrms.JRMS_74_19.

11. Agostini C., Basso U., Semenzato G. Cells and molecules involved in the development of sarcoid granuloma. J. Clin. Immunol., 1998, no. 18, pp. 184-192.

12. Agostini C., Meneghin A., Semenzato G. T-lymphocytes and cytokines in sarcoidosis. Curr. Opin. Pulm. Med., 2002, Vol. 8, no. 5, pp. 435-440.

13. Akimoto J., Nagai K., Ogasawara D., Tanaka Y., Izawa H., Kohno M., Uchida K., Eishi Y. Solitary Tentorial Sarcoid Granuloma Associated With Propionibacterium Acnes Infection: Case Report. J. Neurosurg., 2017, Vol. 127, no. 3, pp. 687-690.

14. Antoniou K., Tzouvelekis A., Alexandrakis M., Tsiligianni I., Tzanakis N., Sfiridaki K., Rachiotis G., Bouros D., Siafakas N. Upregulation of Th1 cytokine profile (IL-12, IL-18) in bronchoalveolar lavage fluid in patients with pulmonarysarcoidosis. J. Interferon Cytokine Res., 2006, Vol. 26, no. 6, pp. 400-405.

15. Bennett D., Bargagli E., Refini R., Rottoli P. New concepts in the pathogenesis of sarcoidosis. Expert Rev. Respir. Med., 2019, Vol. 13, no. 10, pp. 981-991.

16. Bettelli E., Korn T., Jukka M., Kuchroo V. Induction and effector functions of TH17 cells. Nature, 2008, Vol. 453, no. 7198, pp. 1051-1057.

17. Blauvelt A., Chiricozzi A. The immunologic role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis pathogenesis. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2018, Vol. 55, no. 3, pp. 379-390.

18. Brownell I., Ramírez-Valle F., Sanchez M., Prystowsky S. Evidence for Mycobacteria in Sarcoidosis. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2011, Vol. 45, no. 5, pp. 899-905.

19. Chen E.S. Innate immunity in sarcoidosis pathobiology. Curr. Opin. Pulm. Med., 2016, Vol. 22, no. 5, pp. 469-475.

20. Colin S., Chinetti-Gbaguidi G., Staels B. Macrophage phenotypes in atherosclerosis. Immunol. Rev., 2014, Vol. 262, no. 1, pp. 153-166.

21. Facco M., Cabrelle A., Teramo A., Olivieri V., Gnoato M., Teolato S., Ave E., Gattazzo C., Fadini G., Calabrese F., Semenzato G., Agostini C. Sarcoidosis is a Th1/Th17 multisystem disorder. Thorax, 2011, Vol. 66, no. 2, pp. 144-150.

22. Furusawa H., Suzuki Y., Miyazaki Y., Inasea N., Eishi Y. Th1 and Th17 immune responses to viable Propionibacterium acnes in patients with sarcoidosis. Respir. Investig., 2012, Vol. 50, no. 3, pp. 104-109.

23. Grunewald J., Eklund A. Role of CD4+ T cells in sarcoidosis. Proc. Am. Thorac. Soc., 2007, Vol. 4, no. 5, pp. 461-464.

24. Gudmundsson G., Hunninghake G. Interferon-gamma is necessary for the expression of hypersensitivity pneumonitis. J. Clin. Invest., 1997, Vol. 99, no. 10, pp. 2386-2390.

25. Hauber H., Gholami D., Meyer A., Pforte A. Increased interleukin-13 expression in patients with sarcoidosis. Thorax, 2003, Vol. 58, no. 6, pp. 519-524.

26. Hill T., Lightman S., Pantelidis P., Abdallah A., Spagnolo P., du Bois. Intracellular cytokine profiles and T cell activation in pulmonary sarcoidosis. Cytokine, 2008, Vol. 42, no. 3, pp. 289-292.

27. Huang H., Lu Z., Jiang C., Liu J., Wang Y., Xu Z. Imbalance between Th17 and regulatory T-Cells in sarcoidosis. Int. J. Mol. Sci., 2013, Vol. 14, no. 11, pp. 21463-21473.

28. Judson M. The clinical features of sarcoidosis: a comprehensive review. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2015., Vol. 49, no. 1, pp. 63-78.

29. Kantrow S., Meyer K., Kidd P., Raghu G. The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis. Eur. Respir. J., 1997, Vol. 10, no. 12, pp. 2716-2721.

30. Kataria Y., Holter J. Immunology of sarcoidosis. Clin. Chest Med., 1997, Vol. 18, no. 4, pp. 719-739.

31. Kieszko R., Krawczyk P., Jankowska O., Chocholska S., Król A., Milanowski J.The clinical significance of interleukin 18 assessment in sarcoidosis patients. Respir. Med., 2007, Vol. 101, no. 4, pp. 722-728.

32. Kotake S., Yago T., Kobashigawa T., Nanke Y. The plasticity of Th17 cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J. Clin. Med., 2017, Vol. 6, no. 7, 67. doi: 10.3390/jcm6070067.

33. Lawrence E., Brousseau K., Berger M., Kurman C., Marcon L., Nelson D. Elevated concentrations of soluble interleukin-2 receptors in serum samples and bronchoalveolar lavage fluids in active sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis., 1988, Vol. 137, no. 4, pp. 759-764.

34. Le V., Crouser E.D. Potential immunotherapies for sarcoidosis. Expert Opin. Biol. Ther., 2018, Vol. 18, no. 4, pp. 399-407.

35. Leipe J., Grunke M., Dechant C., Reindl C., Kerzendorf U., Schulze-Koops H., Skapenko A. Role of Th17 cells in human autoimmune arthritis. Arthritis Rheum., 2010, Vol. 62, no. 10, pp. 2876-2885.

36. Lepzien R., Rankin G., Pourazar J., Muala A., Eklund A., Grunewald J., Blomberg A., Smed-Sörensen A. Mapping mononuclear phagocytes in blood, lungs, and lymph nodes of sarcoidosis patients. J. Leukoc. Biol., 2019., Vol. 105, no. 4, pp. 797-807.

37. Li Y., Cai L., Wang H., Wu P., Gu W., Chen Y., Hao H., Tang K., Yi P., Liu M., Miao S., Ye D. Pleiotropic regulation of macrophage polarization and tumorigenesis by formyl peptide receptor-2. Oncogene, 2011, Vol. 30, no. 36, pp. 3887-3899.

38. Li L., Silveira L.J., Hamzeh N., Gillespie M., Mroz P.M., Mayer A.S., Fingerlin T.E., Maier L.A. Berylliuminduced lung disease exhibits expression profiles similar to sarcoidosis. Eur. Respir. J., 2016, Vol. 47, no. 6, pp. 1797-808.

39. Llanos O., Hamzeh N. Sarcoidosis. Med. Clin. North Am., 2019, Vol. 103, no. 3, pp. 527-534.

40. Locke L., Crouser E., White P., Julian M., Caceres E., Papp A., Le V., Sadee W., Schlesinger L. IL-13-regulated Macrophage Polarization during Granuloma Formation in an In Vitro Human Sarcoidosis Model. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2019, Vol. 60, no. 1, pp. 84-95.

41. Mantovani A. Macrophage diversity and polarization: in vivo veritas. Blood, 2006,Vol. 108, no. 2, pp. 408-409.

42. Mantovani A., F. Marchesi A., Malesci L., Laghi P. Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2017, Vol. 14, no. 7, pp. 399-416.

43. Mantovani A., Sica A., Sozzani S.,Allavena P., Vecchi A.,Locati M. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends Immunol., 2004, Vol. 25, pp. 677-686.

44. Martinez F., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage Activation and Polarization. Front. Biosci., 2008, Vol. 13, pp. 453-461.

45. Mills K. Induction, function and regulation of IL-17-producing T cells. Eur. J. Immunol., 2008, Vol. 38, no. 10, pp. 2636-2649.

46. Minshall E., Tsicopoulos A., Yasruel Z., Wallaert B., Akoum H., Vorng H., Tonnel A., Hamid Q. Cytokine mRNA gene expression in active and nonactive pulmonary sarcoidosis. Eur. Respir. J., 1997, Vol. 10, no. 9, pp. 2034-2039.

47. Möllers M., Aries S., Drömann D., Mascher B., Braun J., Dalhoff K. Intracellular cytokine repertoire in different T cell subsets from patients with sarcoidosis. Thorax, 2001, Vol. 56, no. 6, pp. 487-493.

48. Moller D., Forman J., Liu M., Noble P., Greenlee B., Vyas P., Holden D., Forrester J., Lazarus A., Wysocka M., Trinchieri G., Karp C. Enhanced expression of IL-12 associated with Th1 cytokine profiles in active pulmonary sarcoidosis. J. Immunol., 1996, Vol. 156, no. 12, pp. 4952-4960.

49. Moller D.R., Rybicki B.A., Hamzeh N.Y., Montgomery C.G., Chen E.S., Drake W., Fontenot A.P. Genetic, immunologic, and environmental basis of sarcoidosis. Ann. Am. Thorac. Soc., 2017., Vol. 14, Suppl. 6, pp. 429-436.

50. Mortaz E., Rezayat F., Amani D., Kiani A., Garssen J., Adcock I., Velayati A. The roles of T helper 1, T helper 17 and regulatory T cells in the pathogenesis of sarcoidosis. Iran J. Allergy Asthma Immunol., 2016, Vol. 15, no. 4, pp. 334-339.

51. Newman L.S., Rose C.S., Maier L.A. Medical progress: sarcoidosis. N. Engl. J. Med., 1997, Vol. 336, pp. 1224-1234.

52. Noor A., Knox K. Immunopathogenesis of sarcoidosis. Clin. Dermatol., 2007, Vol. 25, no. 3, pp. 250-258.

53. Osińska I., Wołosz D., Domagała-Kulawik J. Association between M1 and M2 macrophages in bronchoalveolar lavage fluid and tobacco smoking in patients with sarcoidosis. Pol. Arch. Med. Wewn., 2014, Vol. 124, no. 7-8, pp. 359-364.

54. Ostadkarampour M., Eklund A., Moller D., Glader P., OlgartHöglund C., Lindén A., Grunewald J., Wahlström J. Higher levels of interleukin IL-17 and antigen-specific IL-17 responses in pulmonary sarcoidosis patients with Löfgren’s syndrome. Clin. Exp. Immunol., 2014, Vol. 178, no. 2, pp. 342-352.

55. Patterson K.C., Chen E.S. The pathogenesis of pulmonary sarcoidosis and implications for treatment. Recent advances in chest medicine. Chest, 2018, Vol. 153, no. 6, pp. 1432-1442.

56. Prasse A., Georges C., Biller H., Hamm H., Matthys H., Luttmann W., Virchow J. Th1 cytokine pattern in sarcoidosis is expressed by bronchoalveolar CD4+ and CD8+ T cells. Clin. Exp. Immunol., 2000., Vol. 122, no. 2, pp. 241-248.

57. Prasse A., Pechkovsky D.V., Toews G.B., Schäfer M., Eggeling S., Ludwig C., Germann M., Kollert F., Zissel G., Müller-Quernheim J. CCL18 as an indicator of pulmonary fibrotic activity in idiopathic interstitial pneumonias and systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 2007, Vol. 56, no. 5, pp. 1685-1693.

58. Prokop S., Heppner F.L., Goebel H.H., Stenzel W. M2 polarized macrophagesand giant cells contribute to myofibrosis in neuromuscular sarcoidosis. Am. J. Pathol., 2011, Vol. 178, pp. 1279-1286.

59. Ramos-Casals M., Mañá J., Nardi N., Brito-Zerón P., Xaubet A., Sánchez-Tapias J.M., Cervera R., Font J.; HISPAMEC Study Group. Sarcoidosis in patients with chronic hepatitis C virus infection: analysis of 68 cases. Medicine (Baltimore), 2005, Vol. 84, pp. 69-80

60. Rappl G., Pabst S., Riemann D., Schmidt A., Wickenhauser C., Schütte W., Hombach A., Seliger B., Grohé C., Abken H. Regulatory T cells with reduced repressor capacities are extensively amplified in pulmonary sarcoid lesions and sustain granuloma formation. Clin. Immunol., 2011, Vol. 140, no. 1, pp. 71-83.

61. Ringkowski S., Paul S., Thomas., Herbert C. Interleukin-12 family cytokines and sarcoidosis. Front. Pharmacol., 2014, no. 5, 233. doi: 10.3389/fphar.2014.00233

62. Rivera N., Hagemann-Jensen M., Ferreira M., Kullberg S., Eklund A., Martin N., Padyukov L., Grunewald J. Common variants of T-cells contribute differently to phenotypic variation in sarcoidosis. Sci. Rep., 2017, Vol. 7, no. 1, 5623. doi: 10.1038/s41598-017-05754-7

63. Salah S., Abad S., Monnet D., Brézin A.P. Sarcoidosis. J. Fr. Ophtalmol., 2018, Vol. 41, no. 10, pp. 451-467.

64. Sakthivel P., Bruder D. Mechanism of granuloma formation in sarcoidosis. Curr. Opin. Hematol., 2017, Vol. 24, no. 1, pp. 59-65.

65. Schupp J.C., Vukmirovic M., Kaminski N., Prasse A. Transcriptome profiles in sarcoidosis and their potential role in disease prediction. Curr. Opin. Pulm. Med., 2017, Vol. 23, no. 5, pp. 487-492.

66. Schutyser E., Richmond A., van Damme J. Involvement of CC chemokine ligand 18 (CCL18) in normal and pathological processes. J. Leukoc. Biol., 2005, Vol. 78, pp. 14-26.

67. Shamaei M., Mortaz E., Pourabdollah M., Garssen J., Tabarsi P., Velayati A., Adcock I.M. Evidence for M2 macrophages in granulomas from pulmonary sarcoidosis: a new aspect of macrophage heterogeneity. Hum. Immunol., 2018, Vol. 79, no. 1, pp. 63-69.

68. Shi T., Zhang T., Zhang L., Yang Y., Zhang H., Zhang F. The distribution and the fibrotic role of elevated inflammatory Th17 Cells in patients with primary biliary cirrhosis. Medicine (Baltimore), 2015, Vol. 94, no. 44, e1888. doi: 10.1097/MD.0000000000001888.

69. Shu U., Kiniwa M., Wu C., Maliszewski C., Vezzio N., Hakimi J., Gately M., Delespesse G. Activated T cells induce interleukin-12 production by monocytes via CD40-CD40 ligand interaction. Eur. J. Immunol., 1995, Vol. 25, no. 4, pp. 1125-1128.

70. Standiford T.J. Macrophage polarization in sarcoidosis: an unexpected accomplice? Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2019, Vol. 60, no. 1, pp. 9-10.

71. Tanabe T., Yamaguchi N., Okuda M., Ishimaru Y., Takahashi H. Immune system reaction against environmental pollutants. Nihon Eiseigaku Zasshi, 2015, Vol. 70, no. 2, pp. 115-119.

72. Tøndell A., Moen T., Børset M., Salvesen Ø., Rø A.D., Sue-Chu M. Bronchoalveolar lavage fluid IFN-γ+ Th17 cells and regulatory T cells in pulmonary sarcoidosis. Mediators Inflamm., 2014, Vol. 2014, 438070. doi: 10.1155/2014/438070.

73. Wahlstrom J., Berlin M., Skold C., Wigzell H., Eklund A., Grunewald J. Phenotypic analysis of lymphocytes and monocytes/macrophages in peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid from patients with pulmonary sarcoidosis. Thorax, 1999, Vol. 54, no. 4, pp. 339-346.

74. Wikén M., Idali F., Al Hayja M.A., Grunewald J., Eklund A., Wahlström J. No evidence of altered alveolar macrophage polarization, but reduced expression of TLR2, in bronchoalveolar lavage cells in sarcoidosis. Respir. Res., 2010, Vol. 11, no. 1, 121121. doi: 10.1186/1465-9921-11-121.

75. Wojtan P., Mierzejewski M., Osińska I., Domagała-Kulawik J. Macrophage polarization in interstitial lung diseases. Cent. Eur. J. Immunol., 2016, Vol. 41, no. 2, pp. 159-164.

76. Ziegenhagen M., Müller-Quernheim J. The cytokine network in sarcoidosis and its clinical relevance. J. Intern. Med., 2003, Vol. 253, no. 1, pp. 18-30.