Влияние стрептококковой аргининдеиминазы на формирование лейкоцитарного инфильтрата в модели воздушного кармана у мышей

Многие патогенные микроорганизмы экспрессируют аргининдеиминазу – фермент, который катализирует гидролиз L-аргинина в цепи биохимических реакций, направленных на синтез АТФ в бактериальных клетках. L-аргинин является условно заменимой, протеиногенной аминокислотой и играет важную роль в регуляции функций клеток иммунной системы в организме млекопитающих. Истощение L-аргинина может приводить к ослаблению иммунной защиты. Многие патогенные микроорганизмы используют стратегию истощения L-аргинина в микроокружении клеток организма хозяина для улучшения условий диссеминации. Бактериальная аргининдеиминаза может являться фактором патогенности, действие которого направлено на дисрегуляцию процессов воспаления и иммунного ответа. В целом влияние аргининдеиминазы на клетки иммунной системы может быть обусловлено нарушением продукции регуляторных провоспалительных молекул, таких как NO, и, связанными с этим, нарушениями активации, миграции и дифференцировки отдельных популяций лейкоцитов. Цель данного исследования состояла в изучении влияния аргининдеиминазы на формирование воспалительного клеточного инфильтрата при стрептококковой инфекции в модели воздушного кармана у мышей. Исследование проводили с использованием S. pyogenes M49-16, экспрессирующего аргининдеиминазу и его изогенного мутанта S. pyogenes M49-16delArcA с инактивированным геном аргининдеиминазы. В работе с помощью методов проточной цитометрии на разных сроках инфекции проводили анализ субпопуляционного состава воспалительного инфильтрата у мышей, зараженных исходным штаммом S. pyogenes M49-16 и его изогенным мутантом S. pyogenes M49-16delArcA. Было показано, что воспалительная реакция достигала пика развития через 6 часов и была выражена сильнее у мышей, инфицированных мутантным штаммом, о чем свидетельствовало одновременное и более выраженное повышение абсолютного количества лейкоцитов всех популяций в очаге воспаления у этой группы мышей по сравнению с мышами, инфицированными исходным штаммом. Несмотря на снижение абсолютного количества лейкоцитов в составе воспалительного инфильтрата в обеих группах мышей на сроке 24 часа, в группе мышей, зараженных мутантным штаммом, эта тенденция была выражена сильнее. Сравнение формирования воспалительного инфильтрата у мышей, зараженных исходным и мутантным штаммами, показало, что аргининдеиминаза может являться фактором патогенности, приводящим к дисрегуляции защитных реакций врожденного иммунитета за счет нарушения миграции лейкоцитов в очаг инфекции.

1. Фрейдлин И.С., Старикова Э.А., Лебедева А.М. Преодоление защитных функций макрофагов факторами вирулентности Streptococcus pyogenes // Бюллетень сибирской медицины, 2019. Т. 18, № 1. С. 109-118.

2. Amiel E., Everts B., Fritz D., Beauchamp S., Ge B., Pearce E.L., Pearce E.J. Mechanistic target of rapamycin inhibition extends cellular lifespan in dendritic cells by preserving mitochondrial function. J. Immunol., 2014, Vol. 193, pp. 2821-2830.

3. Badurdeen S., Mulongo M., Berkley J.A. Arginine depletion increases susceptibility to serious infections in preterm newborns. Pediatr. Res., 2015, Vol. 77, no. 2, pp. 290-297.

4. Barone M.C., Darley-Usmar V.M., Brookes P.S. Reversible inhibition of cytochrome c oxidase by peroxynitrite proceeds through ascorbate-dependent generation of nitric oxide. J. Biol. Chem., 2003, Vol. 278, pp. 27520-27524.

5. Barton G.M., Medzhitov R. Toll-like receptor signaling pathways. Science, 2003, Vol. 300, pp. 1524-1525.

6. Beutler B., Hoebe K., Du X., Ulevitch R.J. How we detect microbes and respond to them: the Toll-like receptors and their transducers. J. Leukoc. Biol., 2003, Vol. 74, pp. 479-485.

7. Blander J.M., Medzhitov R. Regulation of phagosome maturation by signals from Toll-like receptors. Science, 2004, Vol. 304, pp. 1014-1018.

8. Bogoslowski A., Butcher E.C., Kubes P. Neutrophils recruited through high endothelial venules of the lymph nodes via PNAd intercept disseminating Staphylococcus aureus. PNAS, 2018, Vol. 115, no. 10, pp. 2449-2454.

9. Borelli V., Vita F., Shankar S., Soranzo M.R., Banfi E., Scialino G., Brochetta C., Zabucchi G. Human eosinophil peroxidase induces surface alteration, killing, and lysis of Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 2003, Vol. 71, pp. 605-613.

10. Brown G.C. Nitric oxide and mitochondrial respiration. Biochim. Biophys. Acta, 1999, Vol. 1411, pp. 351-369.

11. Canturk N.Z., Vural B., Canturk Z., Esen N., Vural S., Solakoglu S., Kirkal G. The role of L-arginine and neutrophils on incisional wound healing. Eur. J. Emerg. Med., 2001, Vol. 8, pp. 311-315.

12. Carroll B., Maetzel D., Maddocks O.D., Otten G., Ratcliff M., Smith G.R., Dunlop E.A., Passos J.F., Davies O.R., Jaenisch R., Tee A.R., Sarkar S., Korolchuk V.I. Control of TSC2-Rheb signaling axis by arginine regulates mTORC1 activity. eLife Sci., 2016, Vol. 7, no. 5, e11058. doi: 10.7554/eLife.11058.

13. Casiano-Colon A., Marquis R.E. Role of the arginine deiminase system in protecting oral bacteria and an enzymatic basis for acid tolerance. Appl. Environ. Microbiol., 1988, Vol. 54, pp. 1318-1324.

14. Chantranupong L., Scaria S.M., Saxton R.A., Gygi M.P., Shen K., Wyant G.A., Wang T., Harper J.W., Gygi S.P., Sabatini D.M. The CASTOR proteins are arginine sensors for the mTORC1 pathway. Cell, 2016, Vol. 165, no. 1, pp. 153-164.

15. Chiappini N., Seubert A., Telford J.L., Grandi G., Serruto D., Margarit I., Janulczyk R. Streptococcus pyogenes SpyCEP influences host-pathogen interactions during infection in a murine air pouch model. PLoS ONE, 2012, Vol. 7, no. 7, e40411. doi: 10.1371/journal.pone.0040411.

16. Clementi E., Brown G.C., Feelisch M., Moncada S. Persistent inhibition of cell respiration by nitric oxide: crucial role of S-nitrosylation of mitochondrial complex I and protective action of glutathione. PNAS USA, 1998, Vol. 95, pp. 7631-7636.

17. Cortés G., Wessels M.R. Inhibition of dendritic cell maturation by group A Streptococcus. J. Infect. Dis., 2009, Vol. 200, no. 7, pp. 1152-1161.

18. Cusumano Z.T., Caparon M.G. Citrulline protects Streptococcus pyogenes from acid stress using the arginine deiminase pathway and the F1Fo-ATPase. J. Bacteriol., 2015, Vol. 197, pp. 1288-1296.

19. Dunn J.L.M., Kartchner L.B., Gast K., Sessions M., Hunter R.A., Thurlow L., Richardson A., Schoenfisch M., Cairns B.A., Maile R. Mammalian target of rapamycin regulates a hyper-responsive state in pulmonary neutrophils late after burn injury. J. Leukoc. Biol., 2018, Vol. 103, no. 5, pp. 909-918.

20. Everts B., Amiel E., van der Windt G.J., Freitas T.C., Chott R., Yarasheski K.E., Pearce E.L., Pearce E.J. Commitment to glycolysis sustains survival of NO-producing inflammatory dendritic cells. Blood, 2012, Vol. 120, pp. 1422-1431.

21. Everts B., Amiel E., Huang S.C., Smith A.M., Chang C.H., Lam W.Y., Redmann V., Freitas T.C., Blagih J., van der Windt G.J., Artyomov M.N., Jones R.G., Pearce E.L., Pearce E.J. TLR-driven early glycolytic reprogramming via the kinases TBK1-IKKvarepsilon supports the anabolic demands of dendritic cell activation. Nat. Immunol., 2014, Vol. 15, pp. 323-332.

22. Goldmann O., Rohde M., Chhatwal G.S., Medina E. Role of macrophages in host resistance to group A streptococci. Infect. Immun., 2004, Vol. 72, no. 5, pp. 2956-2963.

23. Gordon S. Alternative activation of macrophages. Immunity, 2003, Vol. 3, pp. 23-35.

24. Hibbs J.B. Jr., Taintor R.R., Vavrin Z., Rachlin E.M. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988, Vol. 157, pp. 87-94.

25. Kobayashi Y. The regulatory role of nitric oxide in proinflammatory cytokine expression during the induction and resolution of inflammation. J. Leukoc. Biol., 2010, Vol. 88, pp. 1157-1162.

26. Linch S.N., Kelly A.M., Danielson E.T., Pero R., Lee J.J., Gold J.A. Mouse eosinophils possess potent antibacterial properties in vivo. Infect. Immun., 2009, Vol. 77, no. 11, pp. 4976-4982.

27. Linke M., Fritsch S.D., Sukhbaatar N., Hengstschlager M., Weichhart T. mTORC1 and mTORC2 as regulators of cell metabolism in immunity. FEBS Lett., 2017, Vol. 591, no. 19, pp. 3089-3103.

28. Loof T.G., Rohde M., Chhatwal G.S., Jung S., Medina E. The contribution of dendritic cells to host defenses against Streptococcus pyogenes. J. Infect. Dis., 2007, Vol. 196, no. 12, pp. 1794-1803.

29. Loof T.G., Goldmann O., Medina E. Immune recognition of Streptococcus pyogenes by dendritic cells. Infect. Immun., 2008, Vol. 76, no. 6, pp. 2785-2792.

30. Maneerat K., Yongkiettrakul S., Jiemsup S., Tongtawe P., Gottschalk M., Srimanote P. Expression and characterization of serotype 2 Streptococcus suis arginine deiminase. J. Mol. Microbiol. Biotechnol., 2017, Vol. 27, no. 3, p. 133-146.

31. Medina E., Goldmann O., Rohde M., Lengeling A., Chhatwal G.S. Genetic control of susceptibility to group A streptococcal infection in mice. J. Infect. Dis., 2001, Vol. 184, no. 7, pp. 846-852.

32. Morris C.R. Arginine therapy shows promise for treatment of sickle cell disease clinical subphenotypes of hemolysis and arginine deficiency. Anesth. Anal., 2017, Vol. 124, no. 4, pp. 1369-1370.

33. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation. J. Leukoc. Biol., 2003, Vol. 73, pp. 209-212.

34. Mulligan M.S., Lentsch A.B., Ward P.A. In vivo recruitment of neutrophils: consistent requirements for L-arginine and variable requirements for complement and adhesion molecules. Inflammation, 1998, Vol. 22, no. 3, pp. 327-339.

35. Munder M. Arginase: an emerging key player in the mammalian immune system. Br. J. Pharmacol., 2009, Vol. 158, no. 3, pp. 638-651.

36. Nagase H., Okugawa S., Ota Y., Yamaguchi M., Tomizawa H., Matsushima K., Ohta K., Yamamoto K., Hirai K. Expression and function of Toll-like receptors in eosinophils: activation by Toll-like receptor 7 ligand. J. Immunol., 2003, Vol. 171, pp. 3977-3982.

37. Popovic P.J., Zeh H.J. 3rd, Ochoa J.B. Arginine and immunity. J. Nutr., 2007, Vol. 137, no. 6, pp. 1681S-1686S.

38. Ramirez G.A., Yacoub M.-R., Ripa M., Mannina D., Cariddi A., Saporiti N., Ciceri F., Castagna A., Colombo G., Dagna L. Eosinophils from physiology to disease: a comprehensive review. BioMed Res. Int., 2018, Vol. 2018, pp. 1-28.

39. Ravin K.A., Loy M. The eosinophil in infection. Clin. Rev. Allergy Immunol., 2016, Vol. 50, no. 2, pp. 214-227.

40. Reis e Sousa C. Dendritic cells as sensors of infection. Immunity, 2001, Vol. 14, no. 5, pp. 495-498.

41. Rodriguez P.C., Ochoa A.C., Al-Khami A.A. Arginine metabolism in myeloid cells shapes innate and adaptive immunity. Front. Immunol., 2017, Vol. 8, no. 93, pp. 1-12.

42. Serbina N.V., Pamer E.G. Monocyte emigration from bone marrow during bacterial infection requires signals mediated by chemokine receptor CCR2. Nat. Immunol., 2006, Vol. 7, pp. 311-317.

43. Shamri R., Xenakis J.J., Spencer L.A. Eosinophils in innate immunity: an evolving story. Cell Tissue Res., 2011, Vol. 343, no. 1, pp. 57-83.

44. Somasundaram V., Gilmore A.C., Basudhar D., Palmieri E.M., Scheiblin D.A., Heinz W.F., Cheng R.Y.S., Ridnour L.A., Altan-Bonnet G., Lockett S.J., McVicar D.W., Wink D.A. Inducible nitric oxide synthase-derived extracellular nitric oxide flux regulates proinflammatory responses at the single cell level. Redox Biol., 2020, Vol. 28, pp. 1-14.

45. Soufli I., Toumi R., Rafa H., Touil-Boukoffa C. Overview of cytokines and nitric oxide involvement in immuno-pathogenesis of inflammatory bowel diseases. World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther., 2016, Vol. 7, no. 3, pp. 353-360.

46. Starikova E.A., Sokolov A.V., Vlasenko A.Y., Burova L.A., Freidlin I.S., Vasilyev V.B. Biochemical and biological activity of arginine deiminase from Streptococcus pyogenes M22. Biochem. Cell Biol. 2016, Vol. 94, no. 2, pp. 129-137.

47. Starikova E.A., Golovin A.S., Vasilyev K.A., Karaseva A.B., Serebriakova M.K., Sokolov A.V., Kudryavtsev I.V., Burova L.A., Voynova I.V., Suvorov A.N., Vasilyev V.B., Freidlin I.S. Role of arginine deiminase in thymic atrophy during experimental Streptococcus pyogenes infection. Scand. J. Immunol., 2019, Vol. 89, no. 2, e12734. doi: 10.1111/sji.12734.

48. Strauss-Ayali D., Conrad S.M., Mosser D.M. Monocyte subpopulations and their differentiation patterns during infection. J. Leukoc. Biol., 2007, Vol. 82, pp. 244-252.

49. Svensson L., Wenneras C. Human eosinophils selectively recognize and become activated by bacteria belonging to different taxonomic groups. Microbes Infect., 2005, Vol. 7, no. 4, pp. 720-728.

50. Thwe P., Amiel E. The role of nitric oxide in metabolic regulation of dendritic cell immune function. Cancer Lett., 2018, Vol. 412, pp. 236-242.

51. Uzzaman A., Cho S.H. Classification of hypersensitivity reactions. Allergy Asthma Proc., 2012, Vol. 33, no. 1, pp. S96-S99.

52. Valderrama J.A., Nizet V. Group A Streptococcus encounters with host macrophages. Future Microbiol., 2018, Vol. 13, no. 1, pp. 119-134.

53. Voyich J.M., Musser J.M., DeLeo F.R. Streptococcus pyogenes and human neutrophils: a paradigm for evasion of innate host defense by bacterial pathogens. Microbes Infect., 2004, Vol. 6, no. 12, pp. 1117-1123.

54. Weichhart T., Hengstschlager M., Linke M. Regulation of innate immune cell function by mTOR. Nat. Rev. Immunology, 2015, Vol. 15, pp. 599-614.

55. Wink D.A., Kasprzak K.S., Maragos C.M., Elespuru R.K., Misra M., Dunams T.M., Cebula T.A., Koch W.H., Andrews A.W., Allen J.S. DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. Science, 1991, Vol. 254, pp. 1001-1003.

56. Wong C. K., Cheung P.F., Ip W.K., Lam C.W. Intracellular signaling mechanisms regulating toll-like receptormediated activation of eosinophils. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2007, Vol. 37, pp. 85-96.