ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕЧНОЙ ПАРЕНХИМЫ В МОЧЕ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ МЕТОДАМИ ИФА И МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИ

Проведено клиническое наблюдение и обследование 22 больных хроническим пиелонефритом (ХПН) и 30 практически здоровых лиц. Больные ХПН обследованы дважды. В первую группу (ГI) вошли пациенты с обострением данного заболевания. В группу сравнения (ГII)- те же больные спустя 1,5-3 месяца после завершения лечения, без клинических проявлений обострения ХПН. У всех обследованных пациентов не выявлены лабораторные признаки острого почечного повреждения. В образцах мочи всех обследованных лиц проводили определение концентрации VEGF, МСР-1, IL-8 и IL-18 в моче методом ИФА. У 6 пациентов ГI и 6 – ГII с исследовали белковый спектр мочи с помощью масс-спектрометрического анализа, используя хроматограф Agilent 1100 и гибридный масс-спектрометр LTQ-FT Ultra. Результаты параллельного определения белков мочи двумя методами показали, что обострение ХПН   развивается на фоне локальной вторичной иммунной недостаточности на уровне уротелия почечных канальцев. Определение протеома мочи с помощью масс-спектрометрии при обострении заболевания позволяет идентифицировать белки, связанные с повреждением эпителиальной выстилки почечных канальцев и формированием локального иммунного ответа.  

1. Алексеев А.В., Гильманов А.Ж., Гатиятуллина Р.С., Ракипов И.Г. Современные биомаркеры острого повреждения почек // Вестник Татарстана, 2014. Т. 7, № 583. С. 22-27. [Alekseev A.V., Gilmanov A.Zh., Gatiyatullina R.S., Rakipov I.G. Modern biomarkers of sharp injury of kidneys. Vestnik Tatarstana = Bulletin of Tatarstan, 2014, Vol. 7, no. 583, pp. 22-27. (In Russ.)]

2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Москалева Н.Г., Солнцева Т.В., Комарова В.А. Анализ уронефрологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации за десятилетний период (2002-2012 гг.) по данным официальной статистики // Экспериментальная и клиническая урология, 2014. № 2. C. 3-12. [Apolikhin O.I., Sivkov A.V., Moskaleva N.G., Solntseva N.V., Komarova V.A. Analysis of the uronephrological morbidity and mortality in the Russian Federation during the 10-year period (2002-2012) according to the official statistics. Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology, 2014, no. 2, pp. 3-12. (In Russ.)]

3. Белохвостикова Т.С., Орлова Г.М., Фатахова О.А., Шеметова В.Г., Благовещенская Н.В., Козина О.А. Липокаин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, у больных с хронической болезнью почек: клинико-лабораторные взаимосвязи // Нефрология и диализ, 2011. Т. 13, № 3. С. 268-269. [Belokhvostikova T.S., Orlova G.M., Fatahova O.A., Shemetova V., Blagoveshchenskaya N.B., Kozina O.A. Lipocalin associated with neutrophil gelatinase in patients with chronic kidney disease: clinical and laboratory relationships. Nefrologiya i dializ = Nephrology and Dialysis, 2011, Vol. 13, no. 3, pp. 268-269. (In Russ.)]

4. Вараксин Н.А., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Россоловский А.Н., Рябичева Т.Г., Офицеров В.И. Цитокины и С-реактивный белок при первичном пиелонефрите: сравнение диагностической значимости концентрации в моче и сыворотке крови // Новости «Вектор-Бест», 2012. Т. 2, № 64. С. 3-9. [Varaksin N.A., Zakharova N.B., Ponukalin A.N., Rossolovsky A.N., Ryabicheva T.G., Ofitserov V.I. Сytokines and C-reactive protein at primary pyelonephritis: comparison of the diagnostic importance of concentration in urine and serum of blood. Novosti “Vektor-Best” = News of “Vektor-Best”, 2012, Vol. 2, no. 64, pp. 3-9. (In Russ.)]

5. Вельков В.В., Резникова О.И. Новые возможности для лабораторной диагностики хронической и острой ренальной дисфункции // Научно-практический журнал «Клинико-лабораторный консилиум», 2011. № 3. С. 26-30. [Velkov V.V., Reznikova O.I. New opportunities for laboratory diagnosis of chronic and sharp renalny dysfunction. Nauchno-prakticheskiy zhurnal “Kliniko-laboratornyy konsilium” = Scientific and Practical Journal “Clinical Laboratory Consultation”, 2011, no. 3, pp. 26-30. (In Russ.)]

6. Глыбочко П.В., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Гражданов Р.А., Россоловский А.Н., Вараксин Н.А.,Полозов А.Б. Диагностическое значение подъема уровня провоспалительных цитокинов в моче при обострении хронического калькулезного пиелонефрита // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011. Т. 7, № 2. прил. С. 143. [Glybochko P.V., Zakharova N.B., Ponukalin A.N., Grazhdanov R.A., Rossolovsky A.N., Varaksin N.A., Polozov A.B. Diagnostic value of rise in level of pro-inflammatory tsitokin in urine at an exacerbation of chronic kalkulezny pyelonephritis. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal = Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2011, Vol. 7, no. 2, Suppl., p. 143. (In Russ.)]

7. Добронравов В.А. Обзор патофизиологии острого повреждения почек // В: Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Каюков И.Г. Острое повреждение почек. М.: МИА, 2015. C. 30-79. [Dobronravov V.A. Overview of the pathophysiology of acute kidney injury. In: Smirnov A.V., Dobronravov V.A., Rumyantsev A.Sh., Kayukov I.G. Acute kidney injury]. Moscow: Medical Information Agency, 2015, pp. 30-79.

8. Захарова Н.Б., Долгов А.Б., Иноземцева Н.Д., Блюмберг Б.И. Биомаркеры инфекционно-воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей // Справочник заведующего КДЛ, 2013. № 2. С. 48-59. [Zakharova N.B., Dolgov A.B., Inozemtseva N.D., Blyumberg B.I. Biomarkers infectious – inflammatory diseases of kidneys and urinary tract. Spravochnik zaveduyushchego KDL = Reference Book of the Head of Clinical Diagnostic Laboratory, 2013, no. 2, pp. 48-59. (In Russ.)]

9. Захарова Н.Б., Пастушкова Л.Х., Ларина И.М., Каширина Д.Н., Лях Р.В., Попков В.М. Значение протеомного состава мочи при заболеваниях мочевыводящих путей (обзор литературы) // Экспериментальная и клиническая урология, 2017. № 1. С. 22-26. [Zakharova N.B., Pastushkova L.Kh., Larina I.M., Kashirina D.N., Lyakh R.V., Popkov V.M. The value of the proteomic composition of the urine in diseases of the urinary tract (review of literature). Eksperimentalnaya i klinicheskaya urologiya = Experimental and Clinical Urology, 2017, no. 1, pp. 22-26. (In Russ.)]

10. Земченков А.Ю., Томилина Н.А. «К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности (О новом разделе Рекомендаций K/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек) // Нефрология и диализ, 2004. T. 6, № 3. C. 204-220. [Semchenkov A.Yu., Tomilina N.A. “DOQI” refers to the origins of chronic renal failure (On a new tab of the recommendations of K/ DOQI for the diagnosis, classification and assessment of severity of chronic kidney disease). Nefrologiya i dializ = Nephrology and Dialysis, 2004, Vol. 6, no. 3, pp. 204-220. (In Russ.)

11. Крайдашенко О.В., Долинная М.А. Роль биомаркеров в оценке характера повреждений почек у больных с гипертонической болезнью // Клиническая нефрология, 2014. № 3. С. 23-25. [Kraydashenko O.V., Valley M.A. Rol of biomarkers in an assessment of nature of injuries of kidneys at patients with a hypertensive illness. Klinicheskaya nefrologiya = Clinical Nephrology, 2014, no. 3, pp. 23-25. (In Russ.)]

12. Морозов Д.А., Морозова О.Л., Захарова Н.Б., Лакомова Д.Ю. Патогенетические основы и современные проблемы диагностики хронического обструктивного пиелонефрита у детей // Урология, 2013. № 2. С. 129-134. [Morozov D.A., Morozova O.L., Zakharova N.B., Lakomova D.Yu. Pathogenetic bases and modern problems of diagnosis of chronic obstructive pyelonephritis at children. Urologiya = Urology, 2013, no. 2, pp. 129-134. (In Russ.)]

13. Новоселова О.В., Волынчик Е.П., Кононова С.В., Вельков В.В., Михайлов Ю.В. Клиническое значение качественного и количественного анализа белкового состава мочи // Лаборатория, 2006. № 1. С. 7-9. [Novoselova O.V., Volynchik E.P., Kononova S.V., Velkov V.V., Mikhaylov Yu.V. Clinical value of the qualitative and quantitative analysis of proteinaceous composition of urine. Laboratoriya = Laboratory, 2006, no. 1, pp. 7-9. (In Russ.)]

14. Попков В.М., Долгов А.Б., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н., Вараксин Н.А. Мочевые биомаркеры при остром пиелонефрите // Саратовский научно-медицинский журнал, 2013. Т. 9, № 1. С. 110-115. [Popkov V.M., Dolgov A.B., Zakharova N.B., Ponukalin A.N.,Varaksin N.A. Uric biomarkers at sharp pyelonephritis. Saratovskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal = Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2013, Vol. 9, no. 1, pp. 110-115. (In Russ.)]

15. Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Галкина О.В. Роль некоторых биомаркеров в оценке характера хронического повреждения почек у пациентов с первичными гломерулопатиями // Нефрология, 2013. № 1. С. 60-69. [Proletov Ya.Yu., Saganova E.S., Galkina O.V. [Proletov Ya. Yu., Saganova E. S., Galkina O. V. The role of several biomarkers in estimation of kidney injury in patients with primary glomerulopathies. Nefrologiya = Nephrology, 2013, no. 1, pp. 60-69. (In Russ.)]

16. Ребров А.П., Захарова Н.Б., Оксеньчук А.Н., Кароли О.Г., Патрикеева Д.А., Попыхова Э.Б. Диагностическое значение определения биомаркеров в сыворотке крови и моче больных системной красной волчанкой // Клиническая нефрология, 2014. Т. 1. С. 10-14. [Rebrov A.P., Zakharova N.B., Oksenchuk A.N., Karpova O.G., Patrikeeva D.A., Popykhova E.B. Diagnostic value of definition of biomarkers in serum of blood and urine of patients with a system red volchanka. Klinicheskaya nefrologiya = Clinical Nephrology, 2014, Vol. 1, pp. 10-14. (In Russ.)]

17. Сереженков А.В., Горелов А.И. Цитокиновый профиль крови пациентов с хроническим пиелонефритом // Здоровье – основа человеческого потенциала – проблемы и пути их решения, 2013, Т. 8, № 1. С. 510-512. [Serezhenkov A.V., Gorelov A.I. Сytokines a profile of blood of patients with chronic pyelonephritis. Zdorovye – osnova chelovecheskogo potentsiala – problemy i puti ikh resheniya = Health – a Basis of Human Potential – a Problem and a Way of Their Decision, 2013, Vol. 8, no. 1, pp. 510-512. (In Russ.)]

18. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Шилов Е.М., Ватазин А.В., Каюков И.Г., Кучер А.Г., Есаян А.М. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть 1 // Нефрология. 2016. T.20, № 1. C. 79-104. [Smirnov A.V., Dobronravov V.A., Rumyantsev A.Sh., Shilov E.M., Vatazin A.V., Kayukov I. G., Kucher A.G., Yesayan A.M. National recommendations. Sharp injury of kidneys: basic principles of diagnostics, prevention and therapy. Part 1. Nefrologiya = Nephrology, 2016, Vol. 20, no. 1, pp. 79-104. (In Russ.)]

19. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек // Нефрология и диализ, 2006. № 1. C. 26-35. [Chebotareva N.V., Bobkova I.N., Kozlovskaya L.V. Molecular mechanisms of interstitial fibrosis in progressive kidney diseases (literature Review). Nefrologiya i dializ = Nephrology and Dialysis, 2006, no. 1, pp. 26-35. (In Russ.)]

20. Швецов М.Ю., Чжен Аньтаи, Козловская Л.В., Серова Е.В. Мочевая экскреция факторов регуляции ангиогенеза и маркеров повреждения почек при хроническом гломерулонефрите: значение в оценке прогрессирования // Терапевтический архив, 2014. Т. 87, № 6. С. 75-82. [Shvetsov M.Yu., Zheng A., Kozlovskaya L.V., Serova A.G. Urinary excretion of angiogenesis regulatory factors and renal injury markers in chronic glomerulonephritis: Significance in the assessment of progression]. [Article in Russian; Abstract available in Russian from the publisher. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive, 2015, Vol. 87, no. 6, pp. 75-82. (In Russ.)]

21. Anderson G.P. Free immunoglobulin light chains in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2012, Vol. 185, no. 8, pp. 793-795.

22. Belgareh-Touzé N., Léon S., Erpapazoglou Z., Stawiecka-Mirota M., Urban-Grimal D., HaguenauerTsapis R. Versatile role of the yeast ubiquitin ligase Rsp5p in intracellular trafficking. Biochem. Soc. Trans., 2008, Vol. 36 (Pt 5), pp. 791-796.

23. Champaiboon C., Sappington K.J., Guenther B.D., Ross K.F., Herzberg M.C. Calprotectin S100A9 calciumbinding loops I and II are essential for keratinocyte resistance to bacterial invasion. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, no. 11, pp. 7078-7090.

24. Chiangjong W., Thongboonkerd V. Calcium oxalate crystals increased enolase-1 secretion from renal tubular cells that subsequently enhanced crystal and monocyte invasion through renal interstitium. Sci. Rep., 2016, no. 6, 24064. doi: 10.1038/srep24064.

25. Cohen G., Rudnicki M., Hörl W.H. Uremic toxins modulate the spontaneous apoptotic cell death and essential functions of neutrophils. Kidney Int., 2001, Vol. 59, pp. S48-52.

26. Damman K., Masson S., Hillege H.L., Voors А.А., van Veldhuisen D.J., Rossignol P., Proietti G., Barbuzzi S., Nicolosi G.L., Tavazzi L., Maggioni A.P., Latini R. Tubular damage and worsening renal function in chronic heart failure. JACC Heart Fail., 2013, Vol. 1, no. 5, pp. 417-424.

27. Desjardins L., Liabeuf S., Lenglet A., Lemke H.-D., Vanholder R., Choukroun G., Massy ZA., E.U.T.W. Group. Association between free light chain levels, and disease progression and mortality in chronic kidney disease. Toxins, 2013, Vol. 5, no. 11, pp. 2058-2073.

28. Eltoweissy M., Müller G.A., Bibi A., Nguye P.V., Dihazi G.H., Müller C.A., Dihazi H. Proteomics analysis identifies PARK7 as an important player for renal cell resistance and survival under oxidative stress. Mol. Biosyst., 2011, Vol. 7, no. 4, pp. 1277-1288.

29. Esparvarinha M., Nickho H., Mohammadi H., Aghebati-Maleki L., Abdolalizadeh J., Majidi J. The role of free kappa and lambda light chains in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Biomed. Pharmacother., 2017, Vol. 91, pp. 632-644.

30. Frosch M., Metze D., Foell D., Vogl T., Sorg C., Sunderkötter C., Roth J. Early activation of cutaneous vessels and epithelial cells is characteristic of acute systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Exp. Dermatol., 2005, Vol. 14, no. 4, pp. 259-265.

31. Hamed S.A. The effect of antiepileptic drugs on the kidney function and structure. Expert Rev. Clin. Pharmacol., 2017, Vol. 10, no. 9, pp. 993-1006.

32. Hutchison C.A., Harding S., Hewins P., Mead G.P., Townsend J., Bradwell A.R., Cockwell P. Quantitative assessment of serum and urinary polyclonal free light chains in patients with chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008, Vol. 3, no. 6, pp. 1684-1690.

33. Jia J., Arif A., Terenzi F., Willard B., Plow E.F., Hazen S.L., Fox P.L. Target-selective protein S-nitrosylation by sequence motif recognition. Cell, 2014, Vol. 159, pp. 623-634.

34. Jungbauer C.G., Birner C., Jung B., Buchner S., Lubnow M., von Bary C., Endemann D., Banas B., Mack M., Böger C.A., Riegger G., Luchner A. Kidney injury molecule-1 and N-acetyl-β-D-glucosaminidase in chronic heart failure: possible biomarkers of cardiorenal syndrome. Eur. J. Heart Fail., 2011, Vol. 13, no. 10, pp. 1104-1110.

35. Ko G.J., Grigoryev D.N., Linfert D., Jang H.R., Watkins T., Cheadle C., Racusen L., Rabb H. Transcriptional analysis of kidneys during repair from AKI reveals possible roles for NGAL and KIM-1 as biomarkers of AKI to CKD transition. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2010, Vol. 298, pp. 1472-1483.

36. Nejat M., Pickering J.W., Walker R.J., Endre Z.H. Rapid detection of acute kidney injury by plasma cystatin C in the intensive care unit. Nephrol. Dial Transplant., 2010, Vol. 25, pp. 3283-3289.

37. Merchant M.L., Klein J.B. Proteomics and diabetic nephropathy. Semin. Nephrol., 2007, Vol. 27, pp. 627-636.

38. Ossipova O., Chu C.W., Fillatre J., Brott B.K., Itoh K., Sokol S.Y. The involvement of PCP proteins in radial cell intercalations during Xenopus embryonic development. Dev. Biol., 2015, Vol. 408, no. 2, pp. 316-327.

39. Rajan V., Mitch W.E. Ubiquitin, proteasomes and proteolytic mechanisms activated by kidney disease. Biochim Biophys Acta., 2008, Vol. 1782, no. 12, pp. 795-799.

40. Shen S.J., Hu Z.X., Li Q.H. Implications of the changes in serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin and cystatin C in patients with chronic kidney disease. Nephrology (Carlton), 2014, Vol. 19, no. 3, pp. 29-35.

41. Schiepati A., Remuzzi G. Chronic renal disease as a public health problem: Epidemiology, social and economic implications. Kidney Int. 2005, Vol. 68, Suppl. 98, pp. S7-S10.

42. Schroeder H.W.Jr., Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins. J. Allergy Clin. Immunol., 2010, Vol. 125, no. 2, Suppl. 2, pp. 41-52.

43. Thongboonkerd V. Study of diabetic nephropathy in the proteomic era. Contrib. Nephrol., 2011, Vol. 170, pp. 172-183.

44. Turnbull A.P., Ioannidis S., Krajewski W.W., Pinto-Fernandez A., Heride C., Martin A.C.L., Tonkin L.M., Townsend E.C., Buker S.M., Lancia D.R., Caravella J.A., Toms A.V., Charlton T.M., Lahdenranta J., Wilker E., Follows B.C., Evans N.J., Stead L., Alli C., Zarayskiy V.V., Talbot A.C., Buckmelter A.J., Wang M., McKinnon C.L., Saab F., McGouran J.F., Century H., Gersch M., Pittman M.S., Marshall C.G., Raynham T.M., Simcox M., Stewart L.M.D., McLoughlin S.B., Escobedo J.A., Bair K.W., Dinsmore C.J., Hammonds T.R., Kim S., Urbé S., Clague M.J., Kessler B.M., Komander D. Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors. Nature, 2017, Vol. 550, no. 7677, pp. 481-486.

45. Uchil P.D., Nagarajan A., Kumar P. β-Galactosidase. Cold Spring Harb Protoc, 2017, Vol. 10, pdb.top096198. doi: 10.1101/pdb.top096198

46. Verzola D., Gandolfo M.T., Gaetani G., Ferraris A., Mangerini R., Ferrario F., Villaggio B., Gianiorio F., Tosetti F., Weiss U., Traverso P., Mji M., Deferrari G., Garibotto G. Accelerated senescence in the kidneys of patients with type 2 diabetic nephropathy. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2008, Vol. 295, no. 5, pp. 1563-1573.

47. Vogl T., Tenbrock K., Ludwig S., Leukert N., Ehrhardt C., van Zoelen M.A. Nacken W., Foell D., van der Poll T., Sorg C., Roth J. Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal, endotoxin-induced shock. Nat. Med., 2007, Vol. 13, no. 9, pp. 1042-1049.

48. Wang N.S., McHeyzer-Williams L.J., Okitsu S.L., Burris T.P., Reiner S.L., McHeyzer-Williams M.G. Divergent transcriptional programming of class-specific B cell memory by T-bet and RORα. Nat. Immunol., 2012, Vol. 13, no. 6, pp. 604-611.

49. Zubowska M., Wyka K., Fendler W., Młynarski W., Zalewska-Szewczyk B.Interleukin-18 as a marker of chronic nephropathy in children after anticancer treatment. Disease Markers, 2013, Vol. 35, pp. 811-818.